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Sonic hedgehog

gene da espécie Homo sapiens
 Nota: Se procura o personagem de videogame, veja Sonic the Hedgehog (personagem).

Sonic hedgehog (SHH) é uma de três proteínas da família de sinalizadores chamada hedgehog, encontrada em mamíferos, sendo as outras desert hedgehog (DHH) e Indian hedgehog (IHH). SHH é o ligante mais bem estudado da via de sinalização hedgehog. Desempenha um papel importante na fina regulação da organogênese em vertebrados, como o crescimento dos dedos nos membros e a organização do cérebro. Sonic hedgehog é o exemplo de morfógeno mais bem estabelecido, como definido pelo modelo da bandeira da França de Lewis Wolpert — uma molécula que se difunde para formar um gradiente de concentração e que apresenta diferentes efeitos nas células do embrião em desenvolvimento de acordo com sua concentração. SHH continua importante em adultos, controlando a divisão celular de células-tronco adultas e tem sido associada ao desenvolvimento de alguns tipos de câncer. Sua ação pode ser inibida por uma molécula conhecida como Robotnikinina.[1]

Sonic hedgehog
Estrutura tridimensional de Sonic hedgehog
encontrado em murinos
Identificadores
Símbolos SHH; HHG1; HLP3; HPE3; MCOPCB5; SMMCI; TPT; TPTPS; sonic hedgehog; Sonic hedgehog; ShhNC
IDs externos OMIM: 600725 GeneCards: SHH Gene
Padrões de expressão do ARN
Mais dados de expressão
Ortólogos
Espécies Humano Rato
Entrez 6469 20423
Ensembl ENSG00000164690 ENSMUSG00000002633
UniProt Q15465 Q62226
RefSeq (mRNA) NM_000193 NM_009170
RefSeq (proteína) NP_000184 NP_033196
Localização (UCSC) Chr 7:
155.8 – 155.81 Mb		 Chr 5:
28.46 – 28.47 Mb
Busca PubMed [1] [2]

Descoberta editar

O gene hedgehog (hh) foi primeiro identificado nos clássicos estudos de Eric Wieschaus e Christiane Nüsslein-Volhard em Heidelberg, publicados em 1978. Essas investigações renderam a eles o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1995, junto do geneticista do desenvolvimento Edward B. Lewis, por identificar os genes que controlam o padrão de segmentação nos embriões de Drosophila melanogaster (mosca-de-frutas). O fenótipo mutante com perda de função do gene hh gera embriões cobertos de dentículos (pequenas projeções pontiagudas), lembrando um ouriço (em inglês, hedgehog).

Pesquisas com o objetivo de encontrar um hedgehog equivalente em mamíferos revelaram três genes homólogos. Os dois primeiros a serem descobertos, desert hedgehog e Indian hedgehog, receberam o nome de espécies de ouriços, enquanto o sonic hedgehog ganhou o nome do personagem de videogame da Sega, Sonic the Hedgehog.[2] Em peixes-zebra, os ortólogos dos três genes hh de mamíferos são: shh a,[3] shh b[4] (antigamente descrito como tiggywinkle hedgehog, o nome da personagem de livros infantis de Beatrix Potter, Mrs. Tiggy-Winkle) e indian hedgehog b[5] (antigamente descrito como echidna hedgehog, devido ao aspecto espinhoso da équidna, embora também possa ser uma referência divertida a Knuckles the Echidna, um outro personagem da série de jogos eletrônicos Sonic the Hedgehog).[carece de fontes?]

Funções editar

Sonic Hedgehog é um morfógeno presente em diversos mecanismos do desenvolvimento, como na formação do tubo neural, definição do eixo levo-dextro crescimento dos membros e desenvolvimento dos olho, pulmões, penas, escamas e dentes; e na remodulação do epitélio intestinal durante a metamorfose de Xenophus[6] . Sua atuação ocorre formando gradientes de concentração distintos para induzir diferentes destinos celulares de acordo com a concentração presente.

Formação do tubo neural editar

O tubo neural possui diferentes tipos de neurônios ao longo do eixo dorso-ventral. Na região dorsal encontra-se neurônios sensoriais, na região ventral ha neurônios motores e no meio residem interneurônios mantendo a comunicação entre as outras duas classes. Essa diferenciação ocorre através de sinalização provindas das regiões proximais do tubo neural. a região ventral é sinalizada pela notocorda, ao expressar SHH, e a região dorsal é induzida pela epiderme. Por ação parácrina, SHH induz as células próximas do tubo neural a virar a Placa basal, que também produzem SHH. A geração pontual de SHH, cria um gradiente ao longo do eixo dorso-ventral, a concentração é maior na região ventral e menor na região dorsal. Na região dorsal do tubo neural, também ha um gradiente de concentração de proteínas da família TGF-β (BMP4, BMP7, BMP5, activina), secretadas pela ectoderme dorsal. A ação desses fatores parácrinos sobre cada célula ao longo do eixo dorso-ventral será diferente devido ao tempo de exposição e a concentração que elas se encontram. As células mais próximas da placa basal, onde a concentração de SHH é maior, serão induzidas a produzir fatores de transcrição específicos (Nkx6.1 e Nkx2.2) tornando-se neurônios ventrais V3. logo acima, onde a concentração é levemente menor, as células presentes são induzidas a produzir outros fatores de transcrição (Nkx6.1 e Pax6), gerando neurônios motores. Ao longo do gradiente de concentração, no sentido ventro-dorsal, serão induzidos interneurônios V2, V1, V0, D2 e D1[7][8].

Definição do eixo levo-dextro editar

Em vertebrados, a distribuição dos órgãos dentro do corpo não é simétrica gerando lados distintos. Durante o desenvolvimento a sinalização para determinar o lado, é realizada por um grupo de proteínas, PiTx2 e Nodal. Em Gallus gallus domesticus, no lado direito SHH é inibida por BMP4, que por sua vez ativa FGF8 e, consequentemente Snail (cSnR). No lado direito, SHH ativa Cerberus (Caronte), inibindo a atividade inibitória de BMP. Portanto, Nodal, presente e agora expressa, ativa PiTx2[9]. Em humanos, uma mutação que acarreta na eliminação da atividade de PiTx2 é conhecida como síndrome de Rieger.

Formação dos dígitos nos membros editar

Durante o desenvolvimento dos membros, A zona polarizadora (ZPA) expressa SHH. Por atividade autócrina e parácrina, células na região ventral-medial do membro se diferenciarão nos dígitos 5, 4 e 3, sendo o primeiro exposto por mais tempo a SHH e o ultimo por menos tempo. O dígito 2 recebe SHH somente por difusão e o dígito 1 é diferenciado independentemente de SHH[10].

Desenvolvimento de somitos editar

Durante a diferenciação dos somitos, A notocorda expressa SHH, que por ação parácrina, induz a região ventro-medial do somito a tornar-se um esclerótomo. SHH promove a expressão de Pax1, necessária para a formação de cartilagens e vértebras.

Desenvolvimento de escamas e penas editar

Durante o desenvolvimento das escamas, SHH e BMP4 são expressadas simultaneamente, em polos opostos do placódio de escama. no entanto, a mudança do padrão de expressão dessas proteínas, localizado na região distal do apêndice, formará uma pena tubular. Posteriormente, modificações do padrão de expressão formando linhas ao longo do eixo proximal-distal, gerariam penas com barbas. Mudanças continuas do padrão de expressão acabariam gerando penas com uma raque, seu eixo central[11].

Desenvolvimento dos olhos editar

Durante o desenvolvimento dos olhos, a divisão do campo ocular central para formar dois olhos bilaterais simétricos é mediado por SHH, inibindo a ação de Pax6. Caso o gene de SHH sofra mutação ou há uma disfunção da proteína, o campo medial ocular não será divido, acarretando em uma condição conhecida como ciclopia. Por outro lado, se ha uma super expressão de SHH, Pax6 é inibida demasiadamente acarretando na não formação dos olhos.[12]

Referências

  1. ↑ «Robotnikinin: small molecule inhibitor of sonic hedgehog (Shh) signaling in human cells». Consultado em 6 de Janeiro de 2017 
  2. ↑ Anwood, Robert (6 de setembro de 2007). Emus Can't Walk Backwards. [S.l.]: Ebury Press. pp. 113–114. ISBN 9780091921514 
  3. ↑ «Zebrafish shha». zfin.org. Arquivado do original em 16 de julho de 2011 
  4. ↑ «Zebrafish shhb». zfin.org. Arquivado do original em 16 de julho de 2011 
  5. ↑ «Zebrafish ihhb». zfin.org 
  6. ↑ Ishizuya‐Oka, Atsuko; Hasebe, Takashi; Shimizu, Katsuhiko; Suzuki, Kenichi; Ueda, Shuichi (2006). «Shh/BMP-4 signaling pathway is essential for intestinal epithelial development during Xenopus larval-to-adult remodeling». Developmental Dynamics (em inglês). 235 (12): 3240–3249. ISSN 1097-0177. doi:10.1002/dvdy.20969 
  7. ↑ Ribes, Vanessa; Balaskas, Nikolaos; Sasai, Noriaki; Cruz, Catarina; Dessaud, Eric; Cayuso, Jordi; Tozer, Samuel; Yang, Lin Lin; Novitch, Ben (1 de junho de 2010). «Distinct Sonic Hedgehog signaling dynamics specify floor plate and ventral neuronal progenitors in the vertebrate neural tube». Genes & Development. 24 (11): 1186–1200. ISSN 0890-9369. PMC 2878655 . PMID 20516201. doi:10.1101/gad.559910 
  8. ↑ Yamada, T.; Placzek, M.; Tanaka, H.; Dodd, J.; Jessell, T. M. (8 de fevereiro de 1991). «Control of cell pattern in the developing nervous system: polarizing activity of the floor plate and notochord». Cell. 64 (3): 635–647. ISSN 0092-8674. PMID 1991324 
  9. ↑ Gilbert, Scott F. (2000). «Early Development in Birds». Developmental Biology. 6th edition (em inglês) 
  10. ↑ Zhu, Jianjian; Mackem, Susan (15 de setembro de 2017). «John Saunders' ZPA, Sonic hedgehog and digit identity – how does it really all work?». Developmental biology. 429 (2): 391–400. ISSN 0012-1606. PMC 5540801 . PMID 28161524. doi:10.1016/j.ydbio.2017.02.001 
  11. ↑ Harris, Matthew P.; Fallon, John F.; Prum, Richard O. (15 de agosto de 2002). «Shh-Bmp2 signaling module and the evolutionary origin and diversification of feathers». Journal of Experimental Zoology (em inglês). 294 (2): 160–176. ISSN 0022-104X. doi:10.1002/jez.10157 
  12. ↑ Yamamoto, Yoshiyuki; Stock, David W.; Jeffery, William R. (14 de outubro de 2004). «Hedgehog signalling controls eye degeneration in blind cavefish». Nature. 431 (7010): 844–847. ISSN 1476-4687. PMID 15483612. doi:10.1038/nature02864 

Ligações externas editar

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