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Transportador ABC

O transportadores ABC são uma superfamília de sistemas de transporte que é uma das maiores e possivelmente uma das mais antigas famílias de genes. Ela tem representante em todos os filos existentes, de procariontes a humanos.[1][2][3]

Flipase de lipídeos MsbA
Complexo do transportador de molibdato AB 2 C 2, estado aberto

Os transportadores ABC frequentemente consistem em múltiplas subunidades, uma ou duas das quais são proteínas transmembrana e uma ou duas das quais são AAA ATPases associadas à membrana. As subunidades ATPase hidrolisam duas moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) para fornecer a energia para a translocação de substratos através das membranas.

A maioria dos sistemas de captação também possui um receptor extracitoplasmático, uma proteína de ligação de soluto. Algumas ATPases funcionam em processos não relacionados ao transporte, como tradução de RNA e reparo de DNA.[4][5] Os transportadores ABC são considerados uma superfamília com base nas semelhanças da sequência e organização de seus domínios de cassete de ligação de ATP, ainda que as proteínas integrais de membrana pareçam ter evoluído várias vezes, formando diferentes famílias.[6]

Centenas de transportadores ABC foram caracterizados tanto de procariotos quanto de eucariotos.[7] Os genes ABC são essenciais para muitos processos na célula e as mutações nos genes humanos causam ou contribuem para várias doenças genéticas humanas.[8] Os transportadores ABC também estão envolvidos na resistência a múltiplos medicamentos, e foi assim que alguns deles foram identificados pela primeira vez. Quando as proteínas de transporte ABC são superexpressas nas células cancerígenas, elas podem exportar drogas anticâncer e tornar os tumores resistentes.[9]

Função editar

Os transportadores ABC utilizam a energia de ligação e hidrólise do ATP para transportar vários substratos através das membranas celulares. Eles são divididos em três categorias funcionais principais. Nos procariotos, os importadores medeiam a absorção de nutrientes pela célula. Exportadores ou efluxadores, que estão presentes tanto em procariotos quanto em eucariotos, funcionam como bombas que expelem toxinas e drogas para fora da célula. Em bactérias gram-negativas, os exportadores transportam lipídios e alguns polissacarídeos do citoplasma para o periplasma. O terceiro subgrupo de proteínas ABC não funciona como transportador, mas está envolvido nos processos de tradução e reparo do DNA.[4]

Procariota editar

Os transportadores bacterianos ABC são essenciais para a viabilidade, virulência e patogenicidade das células.[1][4] Os sistemas de captação de ferro ABC, por exemplo, são importantes efetores de virulência.[10] Os patógenos usam sideróforos para capturar ferro de proteínas. Estas são moléculas quelantes de ferro são secretadas por bactérias e reabsorvem ferro em complexos de ferro-sideróforo.

Em sistemas de efluxo bacteriano, são extrudadas da célula incluem componentes de superfície da célula bacteriana, proteínas envolvidas na patogênese, toxinas, antibióticos, e sideróforos.[11] Eles também desempenham papéis importantes nas vias biossintéticas, incluindo a biossíntese extracelular de polissacarídeos[12] e a biogênese do citocromo.[13]

Eucariótica editar

Embora a maioria dos transportadores ABC eucarióticos sejam efluxadores, alguns não estão diretamente envolvidos no transporte de substratos. No regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR) e no receptor de sulfonilureia (SUR), a hidrólise do ATP está associada à regulação da abertura e do fechamento dos canais iônicos carregados pela própria proteína ABC ou por outras proteínas.[5]

Estrutura editar

 
Estrutura de um importador ABC: BtuCD com proteína de ligação ( PDB 2qi9 )
 
Estrutura de um exportador ABC: Sav1866 com nucleotídeo ligado ( PDB 2onj )

Todas as proteínas de transporte ABC compartilham uma organização estrutural que consiste em quatro domínios centrais.[14] Esses domínios consistem em dois domínios transmembranares (T) e dois domínios citosólicos (A). Os quatro domínios podem estar presentes em quatro polipeptídeos separados ou em um ou dois polipeptídeos de múltiplos domínios.[9]

Papel na resistência a múltiplas drogas editar

Os transportadores ABC são conhecidos por desempenhar um papel crucial no desenvolvimento da resistência a múltiplas drogas (MDR). No MDR, os pacientes que estão tomando medicamentos acabam desenvolvendo resistência não apenas ao medicamento que estão tomando, mas também a vários tipos diferentes de medicamentos. Isso é causado por vários fatores, um dos quais é o aumento da expulsão da droga da célula pelos transportadores ABC. Por exemplo, a proteína ABCB1 (P-glicoproteína) atua no bombeamento de drogas supressoras de tumor para fora da célula. Pgp também chamado de MDR1, ABCB1, é o protótipo dos transportadores ABC.

Outros transportadores ABC que contribuem para a resistência a múltiplas drogas são ABCC1 (MRP1) e ABCG2 (proteína de resistência ao câncer de mama).[15]

Papel fisiológico editar

Além de conferir MDR nas células tumorais, os transportadores ABC também são expressos nas membranas das células saudáveis, onde facilitam o transporte de várias substâncias endógenas, bem como de substâncias estranhas ao organismo. Por exemplo, transportadores ABC, como Pgp, MRPs e BCRP limitam a absorção de muitos medicamentos do intestino e bombeiam medicamentos das células do fígado para a bile[16] como meio de remover substâncias estranhas do corpo. Um grande número de drogas é transportado pelos próprios transportadores da ABC ou afeta o transporte de outras drogas. O último cenário pode levar a interações medicamentosas,[17] às vezes resultando em efeitos alterados dos medicamentos.[18]

Referências

  1. ↑ a b «ABC transporters: bacterial exporters». Microbiological Reviews. 57: 995–1017. ISSN 0146-0749. PMC 372944 . PMID 8302219. doi:10.1128/MMBR.57.4.995-1017.1993 
  2. ↑ Jones PM, George AM. «The ABC transporter structure and mechanism: perspectives on recent research». Cellular and Molecular Life Sciences. 61: 682–99. PMID 15052411. doi:10.1007/s00018-003-3336-9 
  3. ↑ ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic. [S.l.: s.n.] 2009. ISBN 978-1-904455-49-3 
  4. ↑ a b c Davidson AL, Dassa E, Orelle C, Chen J. «Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems». Microbiology and Molecular Biology Reviews. 72: 317–64, table of contents. PMC 2415747 . PMID 18535149. doi:10.1128/MMBR.00031-07 
  5. ↑ a b Lane, Lennarz, eds. (2013). «ABC Transporters». Encyclopedia of Biological Chemistry. Academic Press Second ed. London: [s.n.] pp. 7–11. ISBN 978-0-12-378631-9. doi:10.1016/B978-0-12-378630-2.00224-3 
  6. ↑ Wang B, Dukarevich M, Sun EI, Yen MR, Saier MH. «Membrane porters of ATP-binding cassette transport systems are polyphyletic». The Journal of Membrane Biology. 231: 1–10. PMC 2760711 . PMID 19806386. doi:10.1007/s00232-009-9200-6 
  7. ↑ Choi CH. «ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal». Cancer Cell International. 5. 30 páginas. PMC 1277830 . PMID 16202168. doi:10.1186/1475-2867-5-30 
  8. ↑ Dean M, Hamon Y, Chimini G. «The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily». Journal of Lipid Research. 42: 1007–17. PMID 11441126 
  9. ↑ a b Molecular Cell Biology. W. H. Freeman. San Francisco: [s.n.] 2012. ISBN 978-1-4292-3413-9 
  10. ↑ Henderson DP, Payne SM. «Vibrio cholerae iron transport systems: roles of heme and siderophore iron transport in virulence and identification of a gene associated with multiple iron transport systems». Infection and Immunity. 62: 5120–5. PMC 303233 . PMID 7927795. doi:10.1128/IAI.62.11.5120-5125.1994 
  11. ↑ Davidson AL, Chen J (2004). «ATP-binding cassette transporters in bacteria». Annual Review of Biochemistry. 73: 241–68. PMID 15189142. doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073626 
  12. ↑ Zhou Z, White KA, Polissi A, Georgopoulos C, Raetz CR. «Function of Escherichia coli MsbA, an essential ABC family transporter, in lipid A and phospholipid biosynthesis». The Journal of Biological Chemistry. 273: 12466–75. PMID 9575204. doi:10.1074/jbc.273.20.12466 
  13. ↑ Poole RK, Gibson F, Wu G. «The cydD gene product, component of a heterodimeric ABC transporter, is required for assembly of periplasmic cytochrome c and of cytochrome bd in Escherichia coli». FEMS Microbiology Letters. 117: 217–23. PMID 8181727. doi:10.1111/j.1574-6968.1994.tb06768.x 
  14. ↑ Shuman HA (1982). «Active transport of maltose in Escherichia coli K12. Role of the periplasmic maltose-binding protein and evidence for a substrate recognition site in the cytoplasmic membrane». J. Biol. Chem. 257: 5455–61. PMID 7040366 
  15. ↑ Leonard GD, Fojo T, Bates SE (2003). «The role of ABC transporters in clinical practice». The Oncologist. 8: 411–24. PMID 14530494. doi:10.1634/theoncologist.8-5-411 
  16. ↑ Annaert PP, Turncliff RZ, Booth CL, Thakker DR, Brouwer KL. «P-glycoprotein-mediated in vitro biliary excretion in sandwich-cultured rat hepatocytes». Drug Metab Dispos. 29: 1277–83. PMID 11560870 
  17. ↑ Annaert PP, Brouwer KL. «Assessment of drug interactions in hepatobiliary transport using rhodamine 123 in sandwich-cultured rat hepatocytes». Drug Metab Dispos. 33: 388–94. PMID 15608134. doi:10.1124/dmd.104.001669 
  18. ↑ «ATP-Binding Cassette Efflux Transporters and Passive Membrane Permeability in Drug Absorption and Disposition». Diva. 2007 

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