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Wortmanina

composto químico
Wortmanina
Alerta sobre risco à saúde
Identificadores
Número CAS 19545-26-7
PubChem 312145
ChemSpider 276037
SMILES
Propriedades
Fórmula química C23H24O8
Massa molar 428.39 g mol-1
Ponto de fusão

238 a 242°C

Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Wortmanina, um esteróide metabólito dos fungos Penicillium funiculosum, Talaromyces wortmannii, é um inibidor não específico, covalente das fosfoinositidas 3-quinases (PI3Ks). Tem uma concentraçção inibidora (IC50) in vitro de aproximadamente 5 nM, fazendo-a um inibidor mais potente do que LY294002, outro inibidor de PI3K comumente usado.[1] Ela exibe uma potência in vitro similar a de membros da PI3K classe I, II, e III embora também possa inibir outras enzimas PI3K relacionadas tais como mTOR, DNA-PKcs, algumas fosfatidilinositol 4-quinases, quinase de cadeia leve de miosina (MLCK) e proteíno-quinases ativadas por mitógenos (MAPK) em altas concentrações [1],[2] Wortmanina também tem sido relatada como capaz de inibir os membros da família quinase tipo polo com IC50 no mesmo intervalo que para PI3K.[3] A meia-vida da wortmanina em cultura de tecidos é de aproximadamente 10 minutos devido à presença do altamente reativo carbono C20 que é também responsável pela sua habilidade a inativar covalentemente PI3K. Wortmanina é um reagente comumente usado em biologia celular que tem sido usado previamente em pesquisa para inibir reparo de DNA, endocitose mediada por receptor e proliferação celular.[4][5]

Fosfoinositida 3-quinase editar

Fosfoinositida 3-quinase (PI3K) ativa uma importante via de sinalização de sobrevivência celular, e ativação constitutiva é observada nos casos de câncer de ovário, cabeça e pescoço, trato urinário e pulmão de pequenas células. A sinalização de PI-3-K é atenuada pela atividade da fosfatase do supressor PTEN do tumor que está ausente em uma variedade de cânceres humanos. A inibição de PI-3-K apresenta a oportunidade de inibir uma maior via de sinalização de sobrevivência de células de câncer e superar a ação de um importante supressor tumor eliminado, provendo atividade antitumor e aumentando a sensibilidade do tumor a uma ampla variedade de drogas.[6][7]

Wortmanina é um conhecido e potente inibidor PI3K; como tal, mostrou-se prejudicial influência sobre memória e capaz de debilitar habilidades de aprendizagem espacial.[8] Em alguns estudos, suas infusões intra-hipocampo podem melhorar memórias espaciais e contextuais a longo prazo.[9][10]

Derivados editar

De maneira a se estabilizar a molécula de Wortmanina de maneira que não perca seu efeito terapêutico, numerosos derivados foam sintetizados da Wortmanina[11]

PX-866 editar

Um desses, PX-866, mostrou ser uma nova, potente, e irreversível, inibidora de PI-3 quinase com eficácia quando administrada oralmente. PX-866 foi colocado em um ensaio clínico Fase 1 pela empresa Oncothyreon.[12][13][14] O plano de desenvolvimento clínico para PX-866 inclui terapia independente e combinada nos principais cânceres humanos.[15] Em 2010 PX-866 iniciou ensaios da Fase para tumores sólidos.[16] A empresa fez atualizações em seus ensaios Fase 2 em junho de 2012.[17] Os resultados da Fase 1 (com docetaxel) foram publicados em agosto de 2013.[18] Em julho de 2014 resultados dos ensaios Fase 2 foram concluidos e publicados (para CNPC): "A adição de PX-866 a docetaxel não melhorou SLP, taxa de resposta, ou TS em pacientes com CNPC avançada e refratário,sem pré-seleção molecular".[19] Em setembro de 2015 ensaios Fase 2 para glioblastoma recorrente relataram não atender ao seu ponto final primário.[20]

Referências

  1. ↑ a b Vanhaesebroeck B et al., (2001) Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids. Annu Rev Biochem.
  2. ↑ Ferby I et al., 1996. Adv Exp Med Biol. PAF-induced MAPK activation is inhibited by wortmannin in neutrophils and macrophages.
  3. ↑ Liu Y et al., 2007. J. Biol Chem 282(4): 2505-11 Polo-like Kinases Inhibited by Wortmannin: Labeling Site and Downstream Effects
  4. ↑ Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS. Wortmannin, a widely used phosphoinositide 3-kinase inhibitor, also potently inhibits mammalian polo-like kinase. Chem Biol. 2005;12:99–107.
  5. ↑ Sang-Hoon Kim, Young-Woo Jang, Patrick Hwang, Hyun-Jung Kim, Gi-Yeon Han, and Chan-Wha Kim; The reno-protective effect of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor wortmannin on streptozotocin-induced proteinuric renal disease rats; Exp Mol Med. 2012 Jan 31; 44(1): 45–51.
  6. ↑ Alexandre Arcaro and Ana S Guerreiro; The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway in Human Cancer: Genetic Alterations and Therapeutic Implications; Curr Genomics. 2007 Aug; 8(5): 271–306. doi: 10.2174/138920207782446160 PMCID: PMC2652403
  7. ↑ Brandi R. Whitley, Lea M. Beaulieu, Jennifer C. Carter, and Frank C. Church; Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt regulates the balance between plasminogen activator inhibitor-1 and urokinase to promote migration of SKOV-3 ovarian cancer cells; Gynecol Oncol. 2007 Feb; 104(2): 470–479. doi: 10.1016/j.ygyno.2006.08.048
  8. ↑ Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A, Nawa H, Nabeshima T.; 'Phosphatidylinositol 3-kinase: a molecule mediating BDNF-dependent spatial memory formation; Molecular Psychiatry (2003) 8, 217–224 PMID: 12610654 DOI: 10.1038/sj.mp.4001215
  9. ↑ Pramod K. Dash, Sara A. Mach, Sonja Blum, and Anthony N. Moore; Intrahippocampal Wortmannin Infusion Enhances Long-Term Spatial and Contextual Memories; Learn Mem. 2002 Jul; 9(4): 167–177. doi: 10.1101/lm.50002 PMCID: PMC182585
  10. ↑ Karyn M. Frick; Molecular mechanisms underlying the memory-enhancing effects of estradiol; Hormones and Behavior 74 (2015) 4–18
  11. ↑ The discovery of PX-866: Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866, a novel inhibitor of phosphoinositide-3-kinase signaling, Nathan T. Ihle et al., Mol Cancer Ther. 2004;3:763-772
  12. ↑ Howes, AL; Chiang, GG; Lang, ES; Ho, CB; Powis, G; Vuori, K; Abraham, RT (2007). «The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, PX-866, is a potent inhibitor of cancer cell motility and growth in three-dimensional cultures». Molecular cancer therapeutics. 6 (9): 2505–14. PMID 17766839. doi:10.1158/1535-7163.MCT-06-0698 
  13. ↑ PX-866 June 2010[ligação inativa]
  14. ↑ Phase I Trial of Oral PX-866 - www.clinicaltrials.gov
  15. ↑ Oncothyreon initiates Phase 1 trial of PX-866 cancer compound. 17/06/2008 Arquivado em 21 de outubro de 2017, no Wayback Machine. lifesciencesworld news
  16. ↑ «ONTY Starts Four-Phase II Trial Program With Its Oral PI3K Inhibitor». 4 de novembro de 2010 
  17. ↑ «Oncothyreon Announces Presentation of PX-866 Clinical Data at American Association of Clinical Oncology Annual Meeting. June 2012». Consultado em 21 de outubro de 2017. Arquivado do original em 24 de março de 2016 
  18. ↑ A multicenter phase 1 study of PX-866 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours
  19. ↑ Levy, B; Spira, A; Becker, D; Evans, T; Schnadig, I; Camidge, DR; Bauman, JE; Hausman, D; Walker, L; Nemunaitis, J; Rudin, CM; Halmos, B; Bowles, DW. «A randomized, phase 2 trial of Docetaxel with or without PX-866, an irreversible oral phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, in patients with relapsed or metastatic non-small-cell lung cancer». J Thorac Oncol. 9: 1031-5. PMID 24926548. doi:10.1097/JTO.0000000000000183 
  20. ↑ Pitz, MW; Eisenhauer, EA; MacNeil, MV; Thiessen, B; Easaw, JC; Macdonald, DR; Eisenstat, DD; Kakumanu, AS; Salim, M; Chalchal, H; Squire, J; Tsao, MS; Kamel-Reid, S; Banerji, S; Tu, D; Powers, J; Hausman, DF; Mason, WP. «Phase II study of PX-866 in recurrent glioblastoma». Neuro Oncol. 17: 1270-4. PMC 4588751 . PMID 25605819. doi:10.1093/neuonc/nou365 
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