Bromodomínio

Domínio proteico

Um bromodomínio é uma domínio proteico de aproximadamente 110 aminoácidos que reconhecem resíduos de lisina monoacetilados, como os presentes nas caudas N-terminais de histonas. A afinidade dos domínios é maior por sítios com múltiplas acetilações próximas. Esse reconhecimento é frequentemente um pré-requisito para a associação detonas a outras proteínas, o que está fortemente envolvido ao remodelamento da cromatina. O domínio em si adota um dobramento do tipo " todo-α", um feixe de quatro alfa-hélices, cada uma separada por regiões conectoras de diferentes tamanhos, formando bolsões ("pockets") hidrofóbicos capazes de reconhecer lisina acetiladas.[1][2]

Descoberta & etimologiaEditar

O bromodomínio foi identificado como um motivo estrutural por John W. Tamkun e colegas estudando o gene Brahma/brm,de Drosophila, e mostrando similiaridade de sequência a proteínas envolvidas na ativação transcricional.[3] O nome "bromodomínio"  é derivado da relação do domíno com o gene Brahma e não possui relação com o elemento químico bromo.

ExemplosEditar

Um exemplo conhecido de família de bromodomínos é a família BET ("Bromodomain and ExtraTerminal"). BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT fazem parte dos membros dessa família. Proteínas como ASH1L também contém bromodomínios. A disfunção de proteínas do grupo BRD é relacionada a doenças como o carcinoma de célula escamosa, além de outras formas de câncer.[4]

Histona acetiltransferases, incluindo EP300 e PCAF, possuem não só domínios acetil-transferase como, também, bromodomínios.[5][6][7]

Inibição farmacológicaEditar

Os membros da família BET são considerados potenciais alvos terapêuticos para tratamento de câncer. Tais inibidores de BET já demonstraram efeito terapêutico em uma variedade de modelos pré-clínicos de câncer e estão passando por testes clínicos nos Estados Unidos[8]

Já foram desenvolvidos também inibidores de bromodomínios não-BET, como as proteínas BRD7 and BRD9 .[9][10]

See alsoEditar

  • Cromodomínio
  • inibidor de BET
  • BRD2
  • BRD3
  • BRD4
  • BRD7
  • BRD9
  • BRDT

ReferênciasEditar

  1. PDB: 1e6i​; Owen DJ, Ornaghi P, Yang JC, Lowe N, Evans PR, Ballario P, Neuhaus D, Filetici P, Travers AA (November 2000).
  2. Zeng L, Zhou MM (fevereiro de 2002). «Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain». FEBS Lett. 513 (1): 124–8. PMID 11911891. doi:10.1016/S0014-5793(01)03309-9 
  3. Tamkun JW, Deuring R, Scott MP, Kissinger M, Pattatucci AM, Kaufman TC, Kennison JA (fevereiro de 1992). «brahma: a regulator of Drosophila homeotic genes structurally related to the yeast transcriptional activator SNF2/SWI2». Cell. 68 (3): 561–72. PMID 1346755. doi:10.1016/0092-8674(92)90191-E 
  4. Filippakopoulos, Panagis (2012). «Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family». Cell. 149 (1): 214–231. doi:10.1016/j.cell.2012.02.013 
  5. Dhalluin, C; Carlson, J. E.; Zeng, L; He, C; Aggarwal, A. K.; Zhou, M. M.; Zhou, Ming-Ming (1999). «Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain». Nature. 399 (6735): 491-6. PMID 10365964. doi:10.1038/20974 
  6. Santillan, D. A.; Theisler, C. M.; Ryan, A. S.; Popovic, R; Stuart, T; Zhou, M. M.; Alkan, S; Zeleznik-Le, N. J. (2006). «Bromodomain and histone acetyltransferase domain specificities control mixed lineage leukemia phenotype». Cancer Research. 66 (20): 10032-9. PMID 17047066. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2597 
  7. Hay, D. A.; Fedorov, O; Martin, S; Singleton, D. C.; Tallant, C; Wells, C; Picaud, S; Philpott, M; Monteiro, O. P.; Rogers, C. M.; Conway, S. J.; Rooney, T. P.; Tumber, A; Yapp, C; Filippakopoulos, P; Bunnage, M. E.; Müller, S; Knapp, S; Schofield, C. J.; Brennan, P. E. (2014). «Discovery and optimization of small-molecule ligands for the CBP/p300 bromodomains». Journal of the American Chemical Society. 136 (26): 9308-19. PMC 4183655 . PMID 24946055. doi:10.1021/ja412434f 
  8. Shi, Junwei (2014). «The Mechanisms behind the Therapeutic Activity of BET Bromodomain Inhibition». Molecular Cell. 54 (5): 728–736. doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016 
  9. Clark, P. G.; Vieira, L. C.; Tallant, C; Fedorov, O; Singleton, D. C.; Rogers, C. M.; Monteiro, O. P.; Bennett, J. M.; Baronio, R; Müller, S; Daniels, D. L.; Méndez, J; Knapp, S; Brennan, P. E.; Dixon, D. J. (2015). «LP99: Discovery and Synthesis of the First Selective BRD7/9 Bromodomain Inhibitor». Angewandte Chemie International Edition: n/a. PMID 25864491. doi:10.1002/anie.201501394 
  10. Theodoulou, N. H.; Bamborough, P; Bannister, A. J.; Becher, I; Bit, R. A.; Che, K. H.; Chung, C. W.; Dittmann, A; Drewes, G; Drewry, D. H.; Gordon, L; Grandi, P; Leveridge, M; Lindon, M; Michon, A. M.; Molnar, J; Robson, S. C.; Tomkinson, N. C.; Kouzarides, T; Prinjha, R. K.; Humphreys, P. G. (2015). «The Discovery of I-BRD9, a Selective Cell Active Chemical Probe for Bromodomain Containing Protein 9 Inhibition». Journal of Medicinal Chemistry. 150430080108003 páginas. PMID 25856009. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00256