Ciclo-oxigenase

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A prostaglandina H2 sintase, também conhecida como cicloxigenase (COX), é uma glicoproteína dimérica integral da membrana, encontrada predominantemente no retículo endoplasmático. Atua como efetor secundário na via metabólica da cascata do ácido araquidônico.

COX 2, dimer, Mouse.

A enzima COX é responsável pela formação de prostanóides, incluindo tromboxano e prostaglandinas como a prostaciclina, a partir do ácido araquidônico. Um membro da família da heme peroxidase do tipo animal, também é conhecido como prostaglandina G/H sintase. A reação específica catalisada é a conversão de ácido araquidônico em prostaglandina H2 por meio de um intermediário de prostaglandina G2 de vida curta.[1][2]

A inibição farmacêutica da COX pode proporcionar alívio dos sintomas de inflamação e dor.[1] Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como aspirina e ibuprofeno, exercem seus efeitos por meio da inibição da COX. Aqueles que são específicos para a isoenzima COX-2 são chamados de inibidores da COX-2 ou coxibes.

Nas células dos mamíferos foram descobertas 3 isoformas: COX-1 e COX-2 e a COX-3[3]. A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue. Ela desempenha funções de “manutenção” no organismo, estando envolvida em especial na homeostase dos tecidos, e é responsável, por exemplo, pela produção de prostaglandinas com funções em citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no início do parto.

Em contraposição, a COX-2 é induzida nas células inflamatórias quando ativadas, por exemplo, pelas citocinas inflamatórias – interleucina (IL)-1 e fator de necrose tumoral (TNF)-α. Deste modo, a isoforma COX-2 é a principal responsável pela produção dos mediadores prostanoides da inflamação. Contudo, existem algumas exceções significativas. A COX-2 é expressa constitutivamente no rim, gerando prostaciclina, que tem um papel na homeostase renal e no sistema nervoso central (SNC), em que a sua função ainda não está clara.[4]

Contudo, a COX-1 e a COX-2 são duas proteínas estruturalmente distintas, apresentando uma homologia de mais de 60% na sequência de aminoácidos do seu DNA complementar.

  • COX-1: constitutiva (funções fisiológicas)
  • COX-2: induzida (após certos estímulos)
  • COX-3: presente no SNC

Esta enzima é responsável pela formação de importantes mediadores biológicos chamados prostanóides (incluindo prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano). A inibição farmacológica da COX pode causar alívio aos sintomas da inflamação e da dor.

Este é o mecanismo de ação de diversas drogas conhecidas (Anti-inflamatórios não esteróides --> AINE's) como a aspirina e o ibuprofeno.

Aspectos biológicosEditar

Em termos de biologia molecular, COX-1 e COX-2 têm um peso molecular semelhante, aproximadamente 70 e 72 kDa, respectivamente, possuindo 65% de homologia de sequência de aminoácidos e sítios catalíticos quase idênticos. Ambas as proteínas têm três domínios: um domínio tipo EGF N-terminal, uma pequena âncora de membrana de 4 hélices e um domínio catalítico central de heme-peroxidase. Ambos formam dímeros.[5] A âncora da membrana se fixa nas proteínas do retículo endoplasmático e na membrana do microssoma.[6]

FarmacologiaEditar

COX é um alvo comum para drogas anti-inflamatórias. A diferença mais significativa entre as isoenzimas, que permite a inibição seletiva, é a substituição da isoleucina na posição 523 na COX-1 por valina na COX-2. O resíduo Val523 menor em COX-2 permite o acesso a um bolso lateral hidrofóbico na enzima (que Ile523 impede estericamente). Moléculas de drogas, como o DuP-697 e os coxibes dele derivados, ligam-se a esse sítio alternativo e são considerados inibidores seletivos da COX-2.[7]

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)Editar

Os principais inibidores da COX são os anti-inflamatórios não esteroidais, também chamados de não seletivos ou tradicionais. Os inibidores clássicos da COX não são seletivos e inibem todos os tipos de COX. A inibição resultante da síntese de prostaglandinas e tromboxanos tem o efeito de redução da inflamação, bem como efeitos antipiréticos, antitrombóticos e analgésicos. O efeito adverso mais frequente dos AINEs é a irritação da mucosa gástrica, pois as prostaglandinas normalmente têm um papel protetor no trato gastrointestinal. Alguns AINEs também são ácidos, o que pode causar danos adicionais ao trato gastrointestinal.

Inibidores seletivos de cicloxigenase-2Editar

A seletividade para COX-2 é a principal característica dos coxibes. Como a COX-2 geralmente é específica para o tecido inflamado, há muito menos irritação gástrica associada aos inibidores da COX-2, com menor risco de ulceração péptica. A seletividade da COX-2 não parece anular outros efeitos colaterais dos AINEs, principalmente um risco aumentado de insuficiência renal, e há evidências que indicam um aumento no risco de ataque cardíaco, trombose e acidente vascular cerebral por meio de um aumento de tromboxano desequilibrado pela prostaciclina (que é reduzida pela inibição da COX-2).[8]

Inibição natural da enzima COXEditar

Cogumelos culinários, como maitake, podem ser capazes de inibir parcialmente COX-1 e COX-2.[9][10]

Descobriu-se que uma variedade de flavonóides inibe a COX-2.[11]

Os óleos de peixe fornecem ácidos graxos alternativos ao ácido araquidônico. Esses ácidos podem ser transformados em algumas prostaciclinas anti-inflamatórias pela COX em vez de prostaglandinas pró-inflamatórias.[12]

A hiperforina demonstrou inibir a COX-1 cerca de 3 a 18 vezes mais do que a aspirina.[13]

O calcitriol (vitamina D) inibe significativamente a expressão do gene COX-2.[14]

Deve-se ter cautela ao combinar aspirina em baixas doses com inibidores da COX-2 devido ao potencial aumento de danos à mucosa gástrica. A COX-2 é regulada positivamente quando a COX-1 é suprimida com aspirina, o que se acredita ser importante para aumentar os mecanismos de defesa da mucosa e diminuir a erosão pela aspirina.[15]

Efeitos adversos cardiovasculares dos inibidores da COXEditar

Descobriu-se que os inibidores da COX-2 aumentam o risco de aterotrombose, mesmo com uso a curto prazo. Uma análise de 2006 de 138 estudos randomizados e quase 150.000 participantes[8] mostrou que os inibidores seletivos de COX-2 estão associados a um risco moderadamente aumentado de eventos vasculares, principalmente devido a um risco duas vezes maior de infarto do miocárdio, e também que regimes de altas doses de alguns AINEs tradicionais (como diclofenac e ibuprofeno, mas não naproxeno) estão associados a um aumento semelhante no risco de eventos vasculares.

Óleos de peixe (por exemplo, óleo de fígado de bacalhau) têm sido propostos como uma alternativa razoável para o tratamento da artrite reumatoide e outras condições como consequência do fato de que eles fornecem menos risco cardiovascular do que outros tratamentos, incluindo AINEs.[12]

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  1. a b Litalien, Catherine; Beaulieu, Pierre (2006). «Molecular Aspects of Drug Actions: From Receptors to Effectors». Elsevier: 1659–1677. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  2. Liu, Jiayan; Seibold, Steve A.; Rieke, Caroline J.; Song, Inseok; Cukier, Robert I.; Smith, William L. (junho de 2007). «Prostaglandin Endoperoxide H Synthases». Journal of Biological Chemistry (25): 18233–18244. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.m701235200. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  3. «Cyclooxygenase 3 - an overview | ScienceDirect Topics». www.sciencedirect.com. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  4. «Rang and Dale's Pharmacology 7Th Edition Preface». Elsevier. 2012: xv. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  5. Nina, Mafalda; Bernèche, Simon; Roux, Benoît (22 de setembro de 2000). «Anchoring of a monotopic membrane protein: the binding of prostaglandin H2 synthase-1 to the surface of a phospholipid bilayer». European Biophysics Journal (6): 439–454. ISSN 0175-7571. doi:10.1007/pl00006649. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  6. «Enzymes in UniProt». doi:10.6019/tol.unip-enzymes-w.2017.00001.1. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  7. Kurumbail, Ravi G.; Stevens, Anna M.; Gierse, James K.; McDonald, Joseph J.; Stegeman, Roderick A.; Pak, Jina Y.; Gildehaus, Daniel; iyashiro, Julie M.; Penning, Thomas D. (26 de dezembro de 1996). «Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents». Nature (6610): 644–648. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/384644a0. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  8. a b Kearney, Patricia M; Baigent, Colin; Godwin, Jon; Halls, Heather; Emberson, Jonathan R; Patrono, Carlo (1 de junho de 2006). «Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials». BMJ (7553): 1302–1308. ISSN 0959-8138. doi:10.1136/bmj.332.7553.1302. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  9. Zhang, Yanjun; Mills, Gary L.; Nair, Muraleedharan G. (18 de dezembro de 2002). «Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the mycelia of the edible mushroom Grifola frondosa». Journal of Agricultural and Food Chemistry (26): 7581–7585. ISSN 0021-8561. PMID 12475274. doi:10.1021/jf0257648. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  10. Zhang, Y.; Mills, G. L.; Nair, M. G. (1 de janeiro de 2003). «Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the fruiting body of an edible mushroom, Agrocybe aegerita». Phytomedicine (em inglês) (5): 386–390. ISSN 0944-7113. doi:10.1078/0944-7113-00272. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  11. O'Leary, Karen A.; de Pascual-Teresa, Sonia; de Pascual-Tereasa, Sonia; Needs, Paul W.; Bao, Yong-Ping; O'Brien, Nora M.; Williamson, Gary (13 de julho de 2004). «Effect of flavonoids and vitamin E on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription». Mutation Research (1-2): 245–254. ISSN 0027-5107. PMID 15225597. doi:10.1016/j.mrfmmm.2004.01.015. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  12. a b Cleland, Leslie G.; James, Michael J.; Proudman, Susanna M. (2006). «Fish oil: what the prescriber needs to know». Arthritis Research & Therapy (1). 202 páginas. ISSN 1478-6362. PMC 1526555 . PMID 16542466. doi:10.1186/ar1876. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  13. Albert, Dana; Zündorf, Ilse; Dingermann, Theo; Müller, Walter E.; Steinhilber, Dieter; Werz, Oliver (15 de dezembro de 2002). «Hyperforin is a dual inhibitor of cyclooxygenase-1 and 5-lipoxygenase». Biochemical Pharmacology (12): 1767–1775. ISSN 0006-2952. PMID 12445866. doi:10.1016/s0006-2952(02)01387-4. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  14. Moreno, Jacqueline; Krishnan, Aruna V.; Peehl, Donna M.; Feldman, David (julho de 2006). «Mechanisms of vitamin D-mediated growth inhibition in prostate cancer cells: inhibition of the prostaglandin pathway». Anticancer Research (4A): 2525–2530. ISSN 0250-7005. PMID 16886660. Consultado em 4 de setembro de 2022 
  15. Wallace, John L. (outubro de 2008). «Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself?». Physiological Reviews (4): 1547–1565. ISSN 0031-9333. PMID 18923189. doi:10.1152/physrev.00004.2008. Consultado em 4 de setembro de 2022