África do Sul, automaticamente classificada por sede da Copa do Mundo, e Angola, classificada para a Copa das Nações Africanas pelo mesmo motivo, disputaram as eliminatórias visando obter a qualificação para o outro torneio.
Originalmente das 53 equipes, as 10 piores colocadas no Ranking da FIFA se enfrentariam em jogos de ida-e-volta, para totalizar as 48 equipes que disputariam a fase seguinte.[1]
São Tomé e Príncipe e a República Centro-Africana desistiram das eliminatórias em setembro de 2007. Com isso, Suazilândia e Seychelles passaram para a próxima fase (por serem as mais bem colocadas entre as dez no Ranking da FIFA). Logo as seis equipes restantes foram re-sorteadas para jogar com as outras.[2] O confronto entre Somália e Djibuti foi realizado em partida única devido ao fato de a Somália não ter condições de receber uma partida em casa.
As 48 seleções classificadas (45 de forma direta e 3 da fase anterior) foram divididos em 12 grupos de 4 equipes em sorteio realizado em Durban, na África do Sul, em 25 de novembro de 2007. As equipes jogaram entre si dentro dos grupos, em jogos de ida-e-volta, e o primeiro lugar de cada grupo mais os 8 melhores segundos colocados avançaram para a terceira fase. As partidas foram disputas entre maio e outubro de 2008.
Os grupos 8 e 11 contaram com apenas 3 equipes devido a exclusão da Etiópia e a desistência da Eritreia, respectivamente, razão pela qual os resultados contra os quarto colocados dos outros não foi considerado para a classificação dos melhores segundo colocados.[3]
O Chade foi desclassificado da disputa pela vaga na Copa das Nações Africanas de 2010 por não comparecer para a partida contra o Sudão, fora de casa, apesar da todas as garantias de segurança. A partida foi posterirmente marcada em outra data. Apenas os jogos entre Mali, Sudão e Congo foram considerados para a qualifação para a Copa das Nações Africanas, no entanto, o Chade não foi desclassificado da disputa pela vaga para a Copa do Mundo FIFA de 2010, mas não conseguiu avançar a fase seguinte.[10]
Juntamente com os 12 vencedores de grupos, os 8 melhores segundo classificados também avançaram para a terceira rodada. Partidas contra as equipes que terminaram em quarto lugar nos grupos não foram considerados.
As 20 equipes classificadas da fase anterior foram divididas em cinco grupos de quatro equipes cada. Os vencedores de cada grupo garantiram classificação a Copa do Mundo e os três melhores em cada grupo qualificaram-se a Copa das Nações Africanas de 2010.
A distribuição das equipes pelos potes foi definida pela classificação no Ranking da FIFA de outubro de 2008.[13] Equipes do mesmo pote não poderia integrar o mesmo grupo.
Nota: Argélia e Egito empataram em todos os critérios e disputaram uma partida de desempate em 18 de novembro de 2009, no Sudão.[14] A Argélia venceu por 1 a 0 e se classificou à Copa do Mundo.[15]
Ver artigo principal: Eliminatórias da Copa do Mundo FIFA de 2010 - África (fase preliminar)
Madagascar vs 
Comores
Somália vs 
Essuatíni
São Tomé e Príncipe vs 
República Centro-Africana
Serra Leoa vs 
Guiné-Bissau
Seicheles vs 
Djibouti
Comores
Djibuti
Guiné-Bissau
.svg){kind=small}
Etiópia foi excluída da competição em 12 de setembro de 2008 após a FIFA anunciar a imediata suspensão da Federação Etíope de Futebol (EFE). Todos os resultados das suas partidas foram cancelados.[6][7]
Eritreia desistiu da qualificação em 25 de Março de 2008 e não foi substituída.[11]
Ruanda
Quénia
Tunísia
Togo
Gabão
Sudão
Malawi
Moçambique
Gâmbia
Angola
Cabo Verde
África do Sul