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Dutasterida

composto químico

Dutasterida, vendida como Avodart e outros, é uma medicação oral[1][2][3] usada principalmente no tratamento e prevenção dos sintomas da hiperplasia prostática benigna (HPB) em homens que apresentam aumento da próstata[4]. São necessários alguns meses de uso para perceber os efeitos[1]. Também é utilizado para combater a queda de cabelo em homens, e é parte da terapia hormonal em mulheres transgênero[5][6].

Os efeitos adversos mais reportados da Dutasterida, que são estatisticamente raros, incluem disfunção sexual, dor nas mamas e depressão[2]. O uso durante a gravidez é contraindicado devido ao perfil antiandrógeno da Dutasterida, que pode interferir na diferenciação sexual de fetos machos[2][7].

Esse fármaco foi patenteado em 1993 pela GlaxoSmithKline e aprovado para o uso medicinal em 2001[2][7]. Está disponível também na forma genérica[1]. Em 2007, foram registradas mais de um milhão de prescrições nos Estados Unidos[8][9].

Uso na Medicina editar

Aumento da próstata editar

Dutasterida é utilizada para o tratamento de hiperplasia benigna da próstata. Comumente conhecida como aumento da próstata[3][10]. Os inibidores da 5α-redutase (Dutasterida e Finasterida) são uma opção de tratamento, porém apresentam ação mais lenta, em meses em relação aos alfa-bloquadores, que é de semanas[11].

Câncer de próstata editar

Em 2010, uma revisão da Cochrane constatou redução de 25-26% do risco de desenvolvimento de câncer de próstata a partir da quimioprofilaxia com 5α-redutases[12]. No entanto, foi descoberto que essas isoenzimas aumentam o risco de desenvolvimento de certas formas raras e agressivas de câncer (27% de risco de aumento), apesar de nem todos os estudos terem observado esse comportamento. Dessa forma, não existem informações suficientes para determinar se eles tem efeito no risco geral de morte por câncer de próstata[13].

Queda de cabelo - Alopecia editar

Dutasterida é aprovada para o tratamento de alopecia androgenética, a queda de cabelo parcial, masculina na Coreia do Sul e no Japão, na dosagem de 0.5 mg por dia[5][14]. Foi descoberto em diversos estudos que, o uso de Dutasterida em homens induz melhor e mais rápido crescimento do cabelo em relação à performance da mais alta dosagem de Finasterida aprovada para essa mesma patologia[5][15][16][17]. A efetividade superior da Dutasterida em comparação a Finasterida para essa indicação, é associada ao fato da inibição da 5α-redutase e consequente redução da produção de Di-hidrotestosterona (DHT) dentro dos folículos capilares é mais completa com a Dutasterida. Esse fármaco também é utilizado off-label, ou seja, sem prescrição da bula, para o tratamento de alopecia feminina[18].

Crescimento excessivo de cabelo editar

Por mais que não hajam registros específicos para Dutasterida[7][19], inibidores da 5α-redutase como a Finasterida são efetivos para o tratamento de hirsutismo (crescimento exagerado de pelos no corpo e/ou rosto) em mulheres[7]. Em um estudo, em que 89 mulheres que apresentam hiperandrogenismo devido à síndrome adrenarca persistente, o uso de finasterida produziu uma redução de 93% do hirsutismo facial e 73% de redução do hirsutismo facial após 2 anos de tratamento[7]. Outros estudos utilizando finasterida em hirsutismo também se mostraram efetivos[7]. Dutasterida pode ser mais efetiva que a finasterida para essa indicação, por conta que a inibição da 5α-redutase nessa primeira é comparavelmente mais completa em detrimento à finasterida[20].

Terapia hormonal em transgêneros editar

A dutasterida comumente é utilizada como componente da terapia hormonal em mulheres transgênero, em combinação com estrogênio e/ou outro antiandrógeno como a espironolactona[6]. A dutasterida pode ser útil para o tratamento de alopecia em pessoas com problemas de tolerância a espironolactona[6].

Formas disponíveis editar

A Dutasterida está disponível na forma de cápsulas gelatinosas duras com ação prolongadas com 0.5 mg de dutasterida e 0.4 de tansulosina cada[21][22].

Efeitos adversos editar

A dutasterida foi descoberta bem tolerante, em geral, nos estudos em homens e mulheres, produzindo efeitos adversos mínimos[13]. Os efeitos adversos mais comuns incluem dor de cabeça e desconforto gastrointestinal[13]. Episódios isolados de mudanças menstruais, acne e tontura também foram relatados[13]. Há um pequeno risco de ginecomastia glandular em homens (alargamento ou desenvolvimento do tecido mamário)[13]. O risco de ginecomastia a partir do uso de inibidores 5α-redutase é de 2,8%[23]. A FDA adicionou um alerta para o risco de câncer de próstata de alto nível para a dutasterida. Enquanto a mudança de potencial positivo, negativo ou neutro para o risco de desenvolvimento de câncer de próstata não forem bem estabelecidos, a evidência mostra que pode temporariamente reduzir o crescimento e a prevalência de tumores de próstata benignos, mas também mascarar a detecção precoce de câncer de próstata. A maior preocupação é para os pacientes que podem desenvolver câncer de próstata durante o uso de Dutasterida para tratamento de hiperplasia prostática benigna, que pode atrasar o diagnóstico e o tratamento precoce do câncer de próstata, e como resultado, uma potencial probabilidade de aumento do risco de desenvolvimento de câncer de próstata de alto nível nesses pacientes[24]. Uma metanálise de 2018 descobriu que não há altos riscos de câncer de mama com o uso de inibidores de 5α-redutase[25].

Disfunção sexual, assim como disfunção erétil, perda de libido ou redução do volume do sêmen são por muitos autores, alguns dos efeitos adversos de inibidores de 5α-redutase, ocorrendo em ao menos 4,8% dos pacientes, e que em alguns casos, pode persistir após o finalizar o uso do medicamento, levando a uma menor qualidade de vida. Entretanto, ainda em 2021, esse tópico ainda continua sendo muito contestado na literatura acadêmica, e a metanálise de artigos de fontes confiáveis internacionais divergem de onde esse fenômeno é proveniente, se é apenas um efeito placebo ou nocebo, ou se não existem evidências suficientes para essa conclusão[13][26][27][28][29]. A síndrome pós finasterida foi criada com uma divisão assistencial médica para estudo desse tópico (finasterida sendo uma similar inibidora de 5α-redutase)[30], e os processos judiciais alegando prejuízo com uso do fármaco estão em andamento[31].

Diversos pequenos estudos tem mostrado associação dos inibidores de 5α-redutase e depressão[13]. Em contrapartida, a maior parte dos estudos não observou esse efeito adverso[13]. Houveram também relatos de depressão persistente prolongada em uma porcentagem de homens, mesmo após o fim do uso de Dutasterida, por mais que não tenham evidências suficientes para apoiar essa afirmação[29].

Overdose editar

Não existe antídoto específico para overdose de Dutasterida por ser bem tolerada e extremamente segura. Estudos de pesquisa mostraram que a Dutasterida quando tomada 100 vezes a mais que o normal não é letal[32]. O tratamento da overdose de Dutasterida deve ser baseado nos sintomas e na recuperação[32]. A meia-vida longa da dutasterida deve ser levada em consideração em um evento de overdose da medicação[32]. A Dutasterida tem sido utilizada em estudos clínicos em doses de até 40mg/dia durante uma semana (80 vezes a dose terapêutica) e 5mg/dia por 6 meses (10 vezes a dose terapêutica) sem preocupações adicionais em saúde ou outros efeitos adversos, respectivamente[32].

Interações editar

Apesar de não possuírem estudos de pesquisa com conclusões concretas, sabe-se que inibidores de 5α-redutase como a Dutasterida podem evitar a formação de metabólitos de neuro esteroides como a alopregnanolona a partir da síntese de progesterona, e daí atenuar os efeitos sociocognitivos da progesterona, particularmente se forem administradas oralmente[33][34][35][36][37].

Farmacologia editar

Farmacodinâmica editar

A dutasterida pertence a uma classe de fármacos denominada inibidores de 5α-redutase, que bloqueiam a ação dessas enzimas, que convertem testosterona em Di-hidrotestosterona (DHT)[38]. Esse fármaco inibe todas as 3 formas da 5α-redutase e pode diminuir os níveis de DHT no sangue em até 98%[20][39][40]. É especificamente, um mecanismo competitivo irreversível inibidor das 3 isoformas da 5α-redutase, tipo I, II, e III (o valor de IC50 para o tipo I é de 3.9 nM e de 1.8 nM para o tipo II)[20][39][41][42]. Essa é a diferença entre a finasterida, que também é um inibidor irreversível[39] de 5α-redutase, mas só inibe as isoenzimas tipo II e III[42][43]. Como resultado dessa diferença, a dutasterida é capaz de alcançar uma redução dos níveis de circulação de DHT em até 98%, enquanto a finasterida é capaz de reduzir em apenas 65-70%[38][44][40][45]. Apesar dessa performance ser diferente, os dois princípios ativos diminuem os níveis de DHT em uma extensão parecida de aproximadamente 85-90% na glândula prostática[45], na qual a isoforma tipo II da 5α-redutase é predominante[41].

Como as 5α-redutases degradam testosterona DHT, a inibição das mesmas pode causar um aumento de testosterona circulante. Porém, um estudo de 2018 descobriu que a atuação dos inibidores de 5α-redutases não resultam em aumentos consistentes nos níveis de testosterona, com alguns estudos mostrando aumentos, e outros nenhuma mudança[46]. Não houveram mudanças estatísticas significativas nos níveis de testosterona a partir de inibidores de 5α-redutase nas meta análises em geral, no entanto, homens com menores níveis de testosterona podem apresentar um aumento desses níveis.

Não obstante, os inibidores de 5α-redutase como a dutasterida também são inibidores da neurosteroidogênese, prevenindo a 5α-redutase de mediar a biossíntese de vários neuroesteróides, incluindo a alopregnanolona (da síntese de progesterona), a tetra-hidrodeoxicorticosterona (THDOC, da desoxicorticosterona) e a 3α-androstanediol (da testosterona)[47]. Esses neuroesteróides são potentes moduladores alostéricos positivos do receptor de GABAA, e foram capazes de ser antidepressivos, ansiolíticos e de efeito pró-sexual em pesquisas com animais[47][48][49]. Por essa razão, a prevenção de formação de neuroesteróides pode estar envolvida com a disfunção sexual e depressão, que foram associadas com os inibidores de 5α-redutase como a dutasterida[47].

Farmacocinética editar

A biovariabilidade oral da dutasterida é de aproximadamente 60%. Comidas não afetam negativamente a absorção da Dutasterida. O pico no plasma ocorrem de 2 a 3 horas depois da administração. No sêmen, os níveis de dutasterida encontrados foram de 3 ng/mL, sem significantes efeitos nos níveis de DHT nos parceiros sexuais. O fármaco é largamente metabolizado no fígado pela CYP3A4. Ela tem 3 metabólitos principais, incluindo a 6'-hidroxy dutasterida, 4'-hidroxy dutasterida, e a 1,2-dihidrodutasterida, os dois primeiros são formados a partir da CYP3A4, enquanto a última não é. Todos os 3 metabólitos são ativos, a 6'-hidroxy dutasterida tem potência similar aos inibidores da 5α-redutase, enquanto os outros dois são menos potentes[20]. A dutasterida tem uma meia vida longa, de 4 a 5 semanas[7][44]. A eliminação da meia vida da meia vida da Dutasterida é maior nos mais velhos (170 horas em homens 20-49 anos, 300 horas em homens >70 anos). Não é necessário ajuste de dosagem nos mais velhos e nem em pacientes com doença renal crônica[20]. Isso devido a sua longa meia vida, a dutasterida requer 5 ou 6 meses para alcançar estado de concentração estável[41]. E ela também permanece no corpo por um longo tempo depois da descontinuação do uso, podendo ser detectada de 4 até 6 meses[20]. Já a finasterida, tem uma meia vida curta, de 5 a 8 horas apenas[20][44]. A dutasterida é eliminada principalmente nas fezes como metabólitos (cerca de 40%), uma pequena porção é eliminada na urina (5%)[20].

Química editar

A dutasterida, também conhecida como N-[2,5-bis(trifluoretileno)]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxamida, é um androstano esteroide sintético e uma 4-azasteroid[50][51]. É uma análoga à finasterida, em que a porção da amida tert-butyl foi trocada por um grupamento 2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl[51].

História editar

A Dutasterida foi patenteada em 1996[52], e foi descrita inicialmente na literatura científica em 1997[53]. Foi aprovada pela FDA para o tratamento de próstata aumentada em novembro de 2001 e foi introduzida ao mercado Norte-americano no ano seguinte, com o nome de Avodart. Nos anos subsequentes, ela foi inserida em vários outros países também, incluindo países da Europa e na América do Sul[53]. A patente de proteção da Dutasterida expirou em Novembro de 2015, e o fármaco se tornou disponível nos Estados Unidos em várias formulações genéricas de menor custo[52].

Foi aprovada, desde 2015 para o tratamento de alopecia androgenética, a queda de cabelo masculina na Coreia do Sul e no Japão, na dosagem de 0.5 mg por dia[5][14]. E esse fármaco também é utilizado off-label nos Estados Unidos sem prescrição da bula[18].

Sociedade e cultura editar

Avodart (dutasterida) 500 µg em cápsulas duras.

Nomes genéricos editar

Dutasterida é o nome genérico para o princípio ativo do Avodart e possui a mesma fórmula, método de fabricação, veículo e é composta dos sete outros ingredientes moleculares INN, USAN, BAN, e JAN[54].

Nome de referência editar

Dutasterida é vendida sob o nome Avodart, possui fórmula combinada com a tansulosina com nome de Combodart e Duodart. E essas são vendidas com outros nomes genéricos também[54]. A Dutasterida também está disponível em combinação com a alfuzosina, com nome de Afusin-D e dutalfa, mas somente na Índia[54].

Disponibilidade editar

A dutasterida está disponível por todo mundo, incluindo os Estados unidos, Canadá, Reino Unido, Irlanda e outros países europeus, Austrália e África do Sul, assim como no Brasil e outros países da América latina e na Ásia[54]. Sua fórmula genérica também está disponível nos Estados Unidos, Brasil e outros países[53].

Pesquisa editar

A dutasterida tem sido estudada em combinação com bicalutamida para o tratamento de câncer de próstata[55][55].

Um estudo descobriu que a dutasterida bloqueia a formação do neuroesteróide alopregnanolona a partir da progesterona, e ela se mostrou efetiva na redução dos sintomas em mulheres com O transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM)[33].

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