As calpainas representam uma família bem conservada de proteases de cisteina cálcio dependente. A atividade da calpaina in vivo é altamente regulada pelas calpastatinas (calpastatin), as calpastatinas inibem especificamente as calpainas, não inibindo outras proteases de cisteina, através de suas interações com vários sítios das calpainas. A má regulação das calpainas pelas calpastatinas está associada a várias desordens patológicas humanas, incluindo distrofia muscular, câncer, doença de Alzheimer’s, injuria neurológica, diabetes e formação de catarata. Pesquisas recentes estão elucidando as estruturas primárias das calpaina 2 e do domínio regulatório calpaina 4, junto com a descoberta de novos meios de se regular a atividade das calpainas providenciam novas oportunidades de se desenvolver novos tipos de inibidores da calpainas. Muitas classes de inibidores do sitio ativo das calpainas tem sido considerados efetivos contra as calpainas, e estão sendo avaliados em modelos animais de doenças humanas. Entretanto uma limitação para o uso terapêutico dessa nova classe de inibidores é a especificidade que esses inibidores têm para proteoses de cisteína e outras enzimas proteolíticas. O desenvolvimento de novas classes de inibidores de calpainas que interagem com domínios fora do sítio catalítico da calpaina podem trazer grande especificidade aos tratamentos terapêuticos.
