Tirosina quinase: diferenças entre revisões

Conteúdo apagado Conteúdo adicionado
m Revertidas edições por Gitellini para a última versão por Viniciusmc, de 21h44min de 8 de agosto de 2013 (UTC)
Gitellini (discussão | contribs)
TEXTO RESSCRITO INTEGRALMENTE
Linha 1:
As tirosina quinases (PTKs, do inglês <tt>protein tirosin kynases</tt>) são proteínas responsaveis fosforilação de substratos protéicos, como por exemplo, enzimas. O papel das PTKs na transdução de sinais é central, pois elas atuam como um ponto de apoio na rede de moléculas sinalizadores independentes cuja função é a regulação da expressão gênica. As PTKs estão relacionadas a diversos processos fundamentais, como a proliferação, diferenciação, mibilidade e sobrevivência ou morte celular.
<!--VDA-->
As PTKs podem ser divididas em duas famílias: as proteínas quinases receptoras (RTKs, do inglês <tt>receptor tirosin kynases</tt>), como por exemplo o receptor de insulina e os diversos receptores do fator de crescimento (GFRs, do inglês <tt>growth factor receptors</tt>) e proteínas quinases não-receptoras (NRTKs, do inglês non-receptor tirosin kynases), como as proteínas Src, Jak, Abl, Fak, Fps, Csk, Syk e Btk<ref>Avila, C. M.;a Romeiro, N. C (2010) "Proteínas tirosinas quinases: Desafios do desenvolvimento de fármacos para a terapia do câncer", Rev. Virtual Quim., 2010, 2 (1), 59-82</ref>.
{{VDA2|1=http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewFile/67/120 e outros sites|2=7 de setembro|marcação=20130907}}
==Reação==
{{manutenção de páginas curtas}}<!-- Este comentário longo foi incluído na página para prevenir que ela apareça na [[Especial:Páginas curtas]]. Tanto ele quanto a predefinição de monitoramento foram gerados por meio da Predefinição:Páginas curtas. Por favor, não remova a predefinição {{manutenção de páginas curtas}} sem remover o comentário e adicionar algum texto válido à página. -->
A subunidade catalítica de uma PTKs apresenta a capacidade de transferir o grupamento fosfato proveniente de trifosfatos de nucleotídeos (como o ATP), para um ou mais resíduos de aminoácidos de uma proteína, o que promove alterações conformacionais na proteína alvo, alterando sua função. <ref>Hanks SK, Quinn AM, Hunter T (July 1988). "The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains". Science 241 (4861): 42–52</ref>.
==Função==
As PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina nas proteínas. A fosforilação de resíduos de tirosina, por sua vez provoca uma alteração na função das proteínas. A fosforilação de resíduos de tirosina controla uma ampla gama de propriedades de proteínas tais como a atividade enzimática, a localização subcelular, e interação entre moléculas <ref>Silva,B.; Horta,B.; Alencastro, R.; Pinto, A. (2009) "Proteínas quinases: características estruturais e inibidores químicos". Quim. Nova, Vol. 32, No. 2, 453-462,</ref>. Além disso, para as PTKs funcionarem, muitas cascatas de transdução de sinal são transmitidas da membrana celular para o citoplasma e muitas vezes para o núcleo, onde a expressão do gene podem ser modificada. As mutações geradas podem tornar as PTKs constitutivamente ativas.
As PTKs agem em uma grande variedade de processos, vias e ações, e são responsáveis por eventos chave no organismo. A atividade delas, no núcleo das células, envolve o controle do ciclo celular e das propriedades dos fatores de transcrição. Deste modo, a atividade dessa enzima está envolvida na indução da mitose numa célula; proteínas do citoplasma e núcleo são fosforiladas, durante este processo. Sendo assim, o crescimento celular e da reprodução pode depender de sua ação, até certo ponto. A função de PTKs tem sido observada na matriz nuclear, não relacionada a cromatina, mas ao envelope nuclear e a uma "teia fibrosa", que serve para estabilizar fisicamente o DNA <ref>Radha V, Nambirajan S, Swarup G (1996). "Association of Lyn tyrosine kinase with the nuclear matrix and cell-cycle-dependent changes in matrix-associated tyrosine kinase activity". Eur. J. Biochem. 236 (2): 352–9</ref>.
A proteína Lyn, o primeiro tipo de quinase descoberto na matriz nuclear faz parte da família Src de PTKs, que podem estar contidas no núcleo de diferenciação. A contribuição da proteína Lyn para o total da atividade de PTK, no interior da matriz nuclear, ainda é desconhecida, porque Lyn foi extraída parcialmente. Outra função possível e provável da proteína tirosina quinase é, no caso de insuficiência circulatória e disfunção de órgãos causados por endotoxina em ratos, em que os efeitos dos inibidores estão envolvidos com a proteína em questão <ref>Cox, Michael; Nelson, David R. (2008). Lehninger: Principles of Biochemistry (5 ed.). W H Freeman & Co</ref>.
==Inibidores de Tirosina Quinase==
Fatores de crescimento são produzidos por diversas células e têm a capacidade de estimular o crescimento celular, eles exercem seus efeitos pela ligação com receptores de membrana. Cada fator de crescimento se liga a um receptor específico por complementaridade estrutural e, ao se ligar, leva a reações químicas no interior celular com auxílio de uma PTK, culminando com a ativação da expressão gênica que ativa, por sua vez, a proliferação celular ou a angiogênese. Sendo assim, a inibição da PTK impede que ocorra a transmissão de sinal entre o fator de crescimento, seu receptor, o interior celular e o DNA, fazendo com que não ocorra a ativação da proliferação celular e da angiogênese. Estes inibidores têm sido utilizados para o tratamento do câncer de rim, pulmão, cabeça e pescoço, de sarcomas e neoplasias hematológicas <ref>http://www.cponco.com.br/i.php</ref>.
==Regulação==
Alguns dos processos de regulação das PTKs são realizados pelo domínio quinase, pois o estado de fosforilação controla a atividade quinase diretamente<ref>Hubbard S. R., Mohammadi M., Schlessinger J. (1998) "Autoregulatory mechanisms in protein-tyrosine kinases", J Biol Chem. 15;273(20):11987-90</ref>.Além disso, o estado de fosforilação das tirosinas do receptor influencia a ligação de substratos e outras moléculas adaptadoras, estando também ligado à ação reguladora de proteínas fosfatases <ref>Hunter T (1995) "Protein kinases and phosphatases: the yin and yang of protein phosphorylation and signaling" Cell. 27;80(2):225-36</ref><ref>Ostman A., Böhmer F. D. (2001) "Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatases" Trends Cell Biol. 11(6):258-66.</ref>. Finalmente, outra forma de regulação da atividade das RTKs nas células é a diminuição do número de receptores, que acontece após ligação do ligante ao RTK, acelerando a endocitose dos complexos formados.
==Estrutura==
Além das inúmeras características estruturais de reconhecimento das PTKs, um importante sítio é o local de ligação do ATP, no qual acredita-se estarem associados três resíduos com a função do terceiro grupo fosfato (ou grupo gama-fosfato) de uma molécula de ATP ligado à enzima, e um possível sítio catalítico da enzima, que é um aminoácido. Também é muito comum entre as PTKs duas sequências peptídicas.
==Famílias==
As PTKs podem ser divididas em duas famílias, as tirosina quinases não receptoras citoplasmáticas (NRTKs, do inglês <tt>non-receptor tirosin kynases</tt>) e as tirosina quinases receptoras (RTKs, do inglês <tt>receptor tirosin kynases</tt>), proteínas com domínios transmembranares que são ativadas por um ligante extracelular<ref>Silva,B.; Horta,B.; Alencastro, R.; Pinto, A. (2009)"Proteínas quinases: características estruturais e inibidores químicos". Quim. Nova, Vol. 32, No. 2, 453-462</ref>.
===Tirosina quinases não receptoras===
As proteínas pertencentes a família das NRTKs estão presentes no citosol e apresentam, além de um domínio quinase, varios domínios sinalizadores adicionais, como domínio de homologia a src 2 (SH2), domínio de homologia a src 3 (SH3) e domínio de homologia a pleckstrina (PH, do inglês <tt>plackstrin homology domain</tt>). A ativação das RNTKs envolve reações heterólogas proteína-proteína, que permitem a trans-fosforilação <ref>Chung T. D., Broaddus W. C. (2005) "Molecular targeting in radiotherapy: epidermal growth factor receptor" Mol Interv. 5(1):15-9</ref>.
A primeira RNTK descober foi a proteína Src<ref>http://enzyme.expasy.org/EC/2.7.10.2</ref> e hoje em dia são conhecidos 32 tipos de RNTKs expressas em células humanas, aguns exemplos são: Jak, Abl, Fak, Fps, Csk, Syk e Btk<ref>Avila, C. M.;a Romeiro, N. C (2010) "Proteínas tirosinas quinases: Desafios do desenvolvimento de fármacos para a terapia do câncer", Rev. Virtual Quim., 2010, 2 (1), 59-82</ref>.
===Tirosina quinases receptoras===
As RTKs têm um papel importante como reguladores-chave de processos celulares normais A primeira estrutura cristalográfica de RTKs a ser determinada foi a da quinase receptora de insulina (IRK, do inglês <tt>insulin receptor kinase</tt>), uma glicoproteína transmembrana. Ao contrário de outras RTKs, o receptor de insulina é um dímero na forma inativa. O receptor consiste de duas subunidades β transmembrânicas e duas subunidades α extracelulares. A ligação da insulina a uma ou duas subunidades α induz uma mudança conformacional no domínio intracelular do receptor. O receptor sofre autofosforilação, aumentando sua atividade e,uma vez ativado, o receptor fosforila outras proteínas.
Outro exemplo de RTK é o receptor do hormônio do crescimento, cuja forma ativa é composta por um dímero. Os domínios intracelulares da tirosina quinase sofrem autofosforilação quando o receptor é ativado e se liga às proteínas celulares que ativam a cascata quinase. Na espécie humana há receptores para o hormônios de crescimento: epidérmico (EGFR, do inglês <tt>epidermal growth factor receptor</tt>), de fibroblastos (FGFR, do inglês <tt>fibroblast growth factor receptor</tt>), derivado das plaquetas (PDGFR, do inglês <tt>plateled-derived growth factor receptor</tt>) e receptor do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR, do inglês <tt>vascular endothelial growth factor receptor</tt>) <ref>Silva,B.; Horta,B.; Alencastro, R.; Pinto, A. (2009) "Proteínas quinases: características estruturais e inibidores químicos". Quim. Nova, Vol. 32, No. 2, 453-462</ref><ref>Hunter T (1995) "Protein kinases and phosphatases: the yin and yang of protein phosphorylation and signaling" Cell. 27;80(2):225-36</ref>
==Significado Clínico==
PTKs chave se encontram alteradas em tumores, o que faz com que a fosforilação seja mantida, levando a uma ativação permanente dos sinais de transdução. Tais alterações podem ser causadas devido à amplificação gênica destas proteínas, causando a superexpressão das RTKs ou à existência de um estado permanentemente ativado, o que causa a sinalização constituiva, levando ao crescimento celular exacerbado e ao câncer <ref>Avila, C. M.;a Romeiro, N. C (2010) "Proteínas tirosinas quinases: Desafios do desenvolvimento de fármacos para a terapia do câncer", Rev. Virtual Quim., 2010, 2 (1), 59-82</ref>.
===Tumores estromais gastrointestinais===
O proto-oncogene <tt>c-KIT</tt> encontra-se mutado em alguns tumores estromais gastrointestinais. A proteína c-KIT expressa a PTK, desta forma, a mutação oncogênica leva à fosforilação de vários substratos proteicos pela c-KTI, ativando-se assim o sinal de transdução em cascata que regula a proliferação celular e a apoptose, assim como a quimiotaxia e a adesão celular, levando à formação tumoral <ref> http://www.sbcp.org.br/revista/nbr242/P159_164.htm </ref>.
{{referências}}