Gene supressor de tumor: diferenças entre revisões
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==Teoria de Knudson ou teoria dos dois eventos==
Knudson desenvolveu a teoria dos dois eventos bem antes do genoma humano ser seqüenciado e do gene RB1 ser descoberto.
<blockquote> Pesquisadores perceberam que alguns casos de retinoblastoma estavam associados a uma deleção da região 13q14 do cromossomo e então utilizaram uma análise de polimorfismo no comprimento de fragmentos obtidos por corte da fita dupla de DNA (RFLP – do inglês Restriction Fragment Lenght Polymorphism) para isolar o gene RB1. Com a descoberta da identidade molecular do gene associado ao retinoblastoma, cientistas começaram a focar seus esforços na identificação e caracterização da função deste gene e descobriram que ele está relacionado com o bloqueio da proliferação celular e com a regulação da morte celular. Já foi demonstrado que a ação do RB1 é inibida por quatro mecanismos distintos: inativação genética, captação por oncoproteínas virais, fosforilação ou degradação da proteína codificada por esse gene.
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A teoria dos dois eventos prediz que duas mutações devem inativar cada alelo de um gene supressor tumoral para desenvolvimento de um câncer<ref> BERGER AH, KNUDSON AG, PANDOLFI PP. A continuum model for tumour suppression. Nature. Aug 10;476(7359):163-9 2011.</ref>. Isto porque, se apenas um alelo do gene estiver danificado, o segundo alelo pode ainda produzir a proteína correta. Em outras palavras, os alelos mutantes de supressores de tumor são geralmente recessivos. Em tumores com herança familiar, uma mutação é herdada na linhagem germinativa e outra mutação, desta vez somática, é adquirida ao longo da vida. Em tumores esporádicos, as duas mutações são somáticas e adquiridas ao longo da vida. Isto explica como alguns tipos de câncer podem ser tanto esporádicos quanto hereditários, como o câncer de mama e o retinoblastoma<ref>KOBAYASHI H, OHNO S, SASAKI Y, MATSUURA M. Hereditary breast and ovarian cancer susceptibility genes (Review). Oncol Rep. Jun 19 2013.</ref>. Esta hipótese esclarece também como algumas doenças hereditárias não se manifestam em todos os indivíduos da família, uma vez que a segunda mutação ocorre ao acaso.▼
Esta teoria foi elaborada por Alfred Knudson, em 1971, estudando casos de retinoblastoma<ref>KNUDSON JR, A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proceedings of The National Academy of Sciences USA, 68(4):820-823, 1971.</ref>. Knudson observou que a idade de início do retinoblastoma seguia cinética de segunda ordem, o que implicava que dois eventos genéticos independentes eram necessários. Ele verificou que o retinoblastoma hereditário ocorria em idade mais jovem do que a doença esporádica. Além disso, as crianças com retinoblastoma hereditário freqüentemente desenvolviam tumor em ambos os olhos, o que sugere uma predisposição subjacente. O trabalho de Knudson levou indiretamente a identificação de genes relacionados ao câncer, o que o fez ganhar o prêmio Albert Lasker de Pesquisa Médica de 1998 por este trabalho.▼
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▲A teoria dos dois eventos prediz que duas mutações devem inativar cada alelo de um gene supressor tumoral para desenvolvimento de um câncer<ref> BERGER AH, KNUDSON AG, PANDOLFI PP. A continuum model for tumour suppression. Nature. Aug 10;476(7359):163-9 2011.</ref>. Isto porque, se apenas um alelo do gene estiver danificado, o segundo alelo pode ainda produzir a proteína correta. Em outras palavras, os alelos mutantes de supressores de tumor são geralmente recessivos. Em tumores com herança familiar, uma mutação é herdada na linhagem germinativa e outra mutação, desta vez somática, é adquirida ao longo da vida. Em tumores esporádicos, as duas mutações são somáticas e adquiridas ao longo da vida. Isto explica como alguns tipos de câncer podem ser tanto esporádicos quanto hereditários, como o câncer de mama e o retinoblastoma<ref>KOBAYASHI H, OHNO S, SASAKI Y, MATSUURA M. Hereditary breast and ovarian cancer susceptibility genes (Review). Oncol Rep. Jun 19 2013.</ref>. Esta hipótese esclarece também como algumas doenças hereditárias não se manifestam em todos os indivíduos da família, uma vez que a segunda mutação ocorre ao acaso.
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