O sistema de combos ainda é o mesmo, aumentando o ranking dependendo dos golpes que conseguir conectar no menor tempo possível. Os novos inimigos, principalmente os chefes, desfilam efeitos especiais mais pirotécnicos, literalmente. Um deles é uma espécie de centauro de fogo (''Berial'', o conquistador do ''inferno de fogo''). O ''Devil Trigger'' continua implacável, ampliando os ataques em força e velocidade, alémvelocidadem de recuperar parte da energia perdida. Apesar das similaridades, Nero não adquire novas armas ao derrotar um chefe (como acontecia com Dante). Ao invés disso, adiciona novas habilidades ao seu braço demoníaco, sendo de grande utilidade durante a partida. No decorrer do jogo, há a possibilidade de jogar com Dante, que adiciona nova jogabilidade. Em seu controle, os estilos de luta (''Swordmaster'', ''Royal Guard'', ''Gunslinger'', ''Trickster'' e ''Dark Slayer''), assim como as diversas armas-brancas (''Rebellion'', ''Gilgamesh'' e ''Lucifer'') e armas de fogo (''Ebony & Ivory'', ''Coyote-A'' e ''Pandora's Box'') podem ser trocados ao mesmo tempo, ampliando a gama de ataques. O jogo consiste em 20 fases, com 12 missões secretas (algumas favorecendo ou dando exclusividade a um dos protagonistas), priorizando Nero nas primeiras e Dante nas demais fases.
