Ele atuou como estagiário na [[Marvel Comics|Marvel]] em 1990, para o editor [[Terry Kavanaugh]], e foi o [[colorista]] de oito páginas da história do [[Homem de Gelo]]/[[Tocha Humana]]. Suas experiências como escritor incluem ''[[Aquaman]]'' da [[DC Comics]], ''[[Wolverine]]'' e ''[[O Justiceiro]]'' da Marvel, e roteiros do jogo ''[[Perfect Dark Zero]]''. He também escreveu ''[[Blade (Marvel Comics)|Blade]]'' por 12 vezes junto com o artista [[Howard Chaykin]].
Em 2006, Guggenheim assumiu a escrita de ''[[The Flash]]''.<ref>{{citecitar web|firstprimeiro =Matt |lastúltimo =Brady |url=http://forum.newsarama.com/showthread.php?t=90882 |titletítulo=Guggenheim Starts as New Flash Writer in February |publisherpublicado=[[Newsarama]] |datedata=13 de novembro de 2006 |accessdateacessodata= }} {{en}}</ref> Guggenheim's run concluded with the death of the fourth Flash, [[Bart Allen]].
Em 2007, Guggenheim tornou-se parte do time de escritores de ''[[The Amazing Spider-Man]]'', sendo que seu primeiro trabalho, apareceu em ''Amazing Spider-Man'' #546.
Ele escreveu os quadrinhos de ''[[Young X-Men]]'', da [[Marvel Comics|Marvel]], que foi lançado em [[abril]] de [[2008]].<ref>[http://comicbookresources.com/news/newsitem.cgi?id=12815 Guggenheim fala sobre "Young X-Men"] no [[Comic Book Resources]] {{en}}</ref>. Também em 2008 ele trabalhou com [[Hugh Jackman]] e [[Virgin Comics]] em ''[[Nowhere Man]]'',<ref>[http://www.variety.com/article/VR1117982842.html?categoryid=13&cs=1 Jackman, Guggenheim go 'Nowhere'], ''[[Variety]]'' {{en}}</ref> e em ''[[Super Zombies]]'' com [[Dynamite Entertainment]]<ref>[http://www.newsarama.com/comics/110805-Super-Zombies.html Guggenheim & Gonzales on Bringing 'Super Zombies' to Life], [[Newsarama]], 5 de novembro de 2008 {{en}}</ref> e [[Stephen King]].<ref>[http://www.dreadcentral.com/news/36219/issue-1-stephen-kings-n-hits-comic-stores-today Issue 1 of Stephen King's N. Hits Comic Stores Today!] {{en}}</ref>
Marc escreveu o roteiro do [[jogo eletrônico]] ''[[X-Men Origins: Wolverine (jogo eletrônico)|X-Men Origins: Wolverine]]'', desenvolvido Raven Software, e baseado [[X-Men Origins: Wolverine|no filme]] de mesmo nome.
Guggenheim pretendia assumir ''[[Action Comics]]'' depois da série ''[[War of the Supermen]]'',<ref>{{citecitar web|firstprimeiro =Alex |lastúltimo =Segura |url=http://dcu.blog.dccomics.com/2009/12/10/dcu-in-2010-marc-guggenheim-steps-in-as-writer-on-action-comics/ |titletítulo=DCU in 2010: Marc Guggenheim Steps in as Writer on ''Action Comics'' |workobra=The Source |publisherpublicado=[[DC Comics.com]] |datedata=10 de dezembro de 2009 |accessdateacessodata=12 de abril de 2010 }} {{en}}</ref> mas acabou sendo substituído por [[Paul Cornell]] para que focasse em outro projeto,<ref>{{citecitar web|firstprimeiro =Alex |lastúltimo =Segura |url=http://dcu.blog.dccomics.com/2010/04/12/paul-cornell-steps-in-as-new-action-comics-writer/ |titletítulo=Paul Cornell Steps in as New ''Action Comics'' Writer |workobra=The Source |publisherpublicado=[[DC Comics.com]] |datedata=12 de abril de 2010 |accessdateacessodata=12 de abril de 2010 }} {{en}}</ref> ''[[Justice Society of America]]''.<ref>[http://www.comicbookresources.com/?page=article&id=27176 Guggenheim takes charge of the JSA] {{en}}</ref>
