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{{Info/Química
| Name = Benzodiazepina
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[[Imagem:Xanax 2 mg.jpg|thumb|Xanax (alprazolam) 2 mg comprimidos]]
 
'''Benzodiazepinas''' são uma classe de [[Droga psicoativa|fármacos psicotrópicos]] cuja estrutura química é a fusão de um anel de [[benzeno]] com um anel de [[diazepina]]. O primeiro destes fármacos, o [[clorodiazepóxido]], foi descoberto acidentalmente por [[Leo Sternbach]] em 1955, e introduzido no mercado na década de 1960 pela farmacêutica [[Hoffmann–La Roche]], que, desde 1963, comercializa também a benzodiazepina [[diazepam]] (Valium).<ref name="isbn0-19-517668-5">{{cite book |author=Shorter E |title=A Historical Dictionary of Psychiatry |publisher=Oxford University Press |year=2005 |chapter=Benzodiazepines |pages=41–2 |isbn=0-19-517668-5 }}</ref> Em 1977, as benzodiazepinas eram o fármaco mais receitado em todo o mundo.<ref>{{cite book|title=Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works.|date=2011|publisher=Guilford Publications|location=New York|isbn=9781462504381|page=47|url=https://books.google.com/books?id=1hCHzJkZ8JIC&pg=PA47}}</ref> As benzodiazepinas pertencem à classe farmacêutica dos [[ansiolítico]]s.<ref>{{cite book|last1=Goldberg|first1=Raymond|title=Drugs Across the Spectrum|date=2009|publisher=Cengage Learning|isbn=9781111782009|page=195|url=https://books.google.com/books?id=EZlsCgAAQBAJ&pg=PA195|language=en}}</ref>
As '''benzodiazepinas''' são um grupo de [[fármaco]]s [[Ansiolítico|ansiolíticos]] utilizados como sedativos, hipnóticos, relaxantes musculares, para amnésia anterógrada e atividade anticonvulsivante. A capacidade de causar depressão no SNC (''Sistema Nervoso Central'') deste grupo de fármacos é limitada, todavia, em doses altas podem levar ao [[coma]]. Não possuem capacidade de induzir [[anestesia]], caso utilizados isoladamente.<ref>Goodman & Gilman. ''As bases farmacológicas da terapêutica.'' [tradução da 10. ed. original, Carla de Melo Vorsatz. ''et al''] Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2005.</ref>
 
<!-- usos médicos -->
== Indicações ==
As benzodiazepinas potenciam o efeito do [[neurotransmissor]] [[ácido gama-aminobutírico]] (GABA) no [[Receptor GABAA|recetor GABA<sub>A</sub>]], o que resulta em propriedades [[Sedativo|sedativas]], [[Hipnótico|hipnóticas]] (indutoras de sono), [[Ansiolítico|ansiolíticas]] (diminuição da ansiedade), [[Anticonvulsivo|anticonvulsantes]] e de [[Relaxante muscular|relaxamento muscular]]. No entanto, doses elevadas de muitas benzodiazepinas de curta duração podem também causar [[Amnésia#Amnésia retrógrada|amnésia retrógrada]] e [[Dissociação (psicologia)|dissociação]].<ref name=ip2002>{{cite book |vauthors=Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB |title=Integrated Pharmacology |edition=2nd |year=2002 |publisher=C.V. Mosby |isbn=978-0-7234-3221-0 }}</ref> Estas propriedades levam a que as benzodiazepinas sejam usadas no tratamento de [[ansiedade]], [[insónia]]s, [[Agitação psicomotora|agitação]], [[Ataque epiléptico|ataques epilépticos]], [[Espasmo|espasmos musculares]], [[Síndrome de abstinência alcoólica|privação de álcool]] e como pré-medicação para intervenções médicas ou dentárias.<ref name=pmid18175099>{{cite book | vauthors = Olkkola KT, Ahonen J | chapter = Midazolam and other benzodiazepines |editor1=Schüttler J |editor2=Schwilden H |title = Modern Anesthetics | series = Handbook of Experimental Pharmacology | volume = 182 | pages = 335–60 | year = 2008 | pmid = 18175099 | doi = 10.1007/978-3-540-74806-9_16 | isbn = 978-3-540-72813-9 }}</ref> As benzodiazepinas são classificadas como de curta, média ou longa duração. As benzodiazepinas de curta e média duração são preferenciais no tratamento de insónias, enquanto as de longa duração são recomendadas no tratamento de ansiedade.<ref name=sddat>{{cite book |vauthors=Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR |chapter=Benzodiazepines: effects on sleep |pages=220–2 |title=Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics |veditors=Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ |publisher=Informa Healthcare |year=2008 |isbn=0-415-43818-7 }}</ref>
As benzodiazepinas substituíram largamente os [[barbitúrico]]s nas suas utilizações. Ao contrário daqueles, não têm ação depressora do [[centro respiratório]], sendo por isso de uso mais seguro, além de terem maior especificidade sobre a sintomatologia ansiosa.
 
<!-- Efeitos secundários -->
* [[Ansiedade]] simples ou secundária
As benzodiazepinas são geralmente consideradas seguras e eficazes para utilização de curta duração, embora possa ocasionalmente ocorrer comprometimento da cognição ou [[reação paradoxal|efeitos paradoxais]] como agressividade ou desinibição comportamental ou, numa minoria de pessoas,agravamento da agitação ou pânico.<ref name=pmid18922233>{{cite journal | vauthors = Saïas T, Gallarda T | title = [Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review] | language = French | journal = L'Encéphale | volume = 34 | issue = 4 | pages = 330–6 | date = September 2008 | pmid = 18922233 | doi = 10.1016/j.encep.2007.05.005 }}</ref> As benzodiazepinas estão também associadas a um risco acrescido de [[suicídio]].<ref name="Dodds_2017">{{cite journal | vauthors = Dodds TJ | title = Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature | journal = The Primary Care Companion for CNS Disorders | volume = 19 | issue = 2 | date = March 2017 | pmid = 28257172 | doi = 10.4088/PCC.16r02037}}</ref> A utilização de benzodiazepinas a longo prazo é controversa, dado que existem preocupações com os seus efeitos adversos físicos e psicológicos, com a diminuição gradual da sua eficácia, assim como com a [[dependência física]] que causam e [[Síndrome de privação de benzodiazepinas|síndrome de privação]] associado.<ref name=pmid18671662>{{cite journal | author = Lader M | title = Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not? | journal = Expert Review of Neurotherapeutics | volume = 8 | issue = 8 | pages = 1189–91 | year = 2008 | pmid = 18671662 | doi = 10.1586/14737175.8.8.1189 | type = PDF }}</ref><ref name="pmid19062773">{{cite journal | vauthors = Lader M, Tylee A, Donoghue J | title = Withdrawing benzodiazepines in primary care | journal = CNS Drugs | volume = 23 | issue = 1 | pages = 19–34 | year = 2009 | pmid = 19062773 | doi = 10.2165/0023210-200923010-00002 }}</ref> Dado que existem uma série de afeitos adversos associados ao seu uso prolongado, em muitos casos a interrupção do consumo de benzodiazepinas melhora o estado de saúde física e mental da pessoa.<ref name=tdamobd2004>{{cite journal | vauthors = Ashton H | title = The diagnosis and management of benzodiazepine dependence | journal = Current Opinion in Psychiatry | volume = 18 | issue = 3 | pages = 249–55 | date = May 2005 | pmid = 16639148 | doi = 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 | url = http://www.benzo.org.uk/amisc/ashdiag.pdf }}</ref><ref name="asapdacg">{{cite book |veditors=Haddad P, Dursun S, Deakin B |title=Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide |year=2004 |publisher=Oxford University Press |isbn=978-0-19-852748-0 |pages=239–60 |author=Ashton H |chapter=Benzodiazepine dependence }}</ref> Os idosos apresentam um risco superior de ser afetados pelos efeitos adversos do fármaco, tanto os de curto como os de longo prazo,<ref name=tdamobd2004/><ref name=ohop>{{cite book |vauthors=McIntosh A, Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R |title=Oxford Handbook of Psychiatry |edition=1st |publisher=Oxford University Press |year=2005 |page=540 |chapter=Depressants |isbn=0-19-852783-7 }}</ref> o que levou a que as benzodiazepinas tivessem sido incluídas na [[Critérios de Beers|lista de Beers]] de medicamentos inapropriados para idosos.<ref name=agsubc2015>{{cite journal| author=By the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel| title=American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. | journal=Journal of the American Geriatrics Society | year= 2015 | volume= 63 | issue= 11 | pages= 2227–46 | pmid=26446832 | doi=10.1111/jgs.13702 | url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgs.13702/full}}</ref>
* Insónias
* Convulsões
* [[Epilepsia]]: só algumas benzodiazepinas possuem propriedades antiepilética.
* Indução da [[hipnose]]
* [[Delirium tremens]]
* Como adjuvante na indução da [[anestesia]] geral.
* Em procedimentos médicos invasivos para acalmar o doente (e.g. [[endoscopia]]).
* Como relaxante muscular.
 
Existe um foco de controvérsia sobre a segurança das benzodiazepinas na [[gravidez]]. Embora não sejam significativamente [[Teratologia|teratógenos]], existe incerteza se causam [[fissura labiopalatal]] numa pequena percentagem de bebés e se os efeitos neurocomportamentais ocorrem como resultado de exposição pré-natal,<ref name=ACOG>{{cite journal | authors = American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics | title = ACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation | journal = Obstetrics and Gynecology | volume = 111 | issue = 4 | pages = 1001–20 | date = April 2008 | pmid = 18378767 | doi = 10.1097/AOG.0b013e31816fd910 | laysummary = http://www.guideline.gov/content.aspx?id=12490 }}</ref> para além de poderem causar [[síndrome de abstinência]] nos recém-nascidos. A overdose de benzodiazepinas pode causar [[coma]]. No entanto, são um medicamento menos tóxico que os seus antecessores, a classe dos [[barbitúrico]]s, e muito raramente ocorrem mortes quando as benzodiazepinas são administradas isoladamente. No entanto, quando são associadas a outros [[depressor]]es do [[sistema nervoso central]], como [[Bebida alcoólica|bebidas alcoólicas]] ou [[opioide]]s, o potencial de toxicidade e overdose mortal aumenta.<ref name=pmid9780123>{{cite journal | vauthors = Fraser AD | title = Use and abuse of the benzodiazepines | journal = Therapeutic Drug Monitoring | volume = 20 | issue = 5 | pages = 481–9 | date = October 1998 | pmid = 9780123 | doi = 10.1097/00007691-199810000-00007 | pmc = 2536139 }}</ref><ref>{{cite web|title=FDA requires strong warnings for opioid analgesics, prescription opioid cough products, and benzodiazepine labeling related to serious risks and death from combined use|url=http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm518697.htm|website=FDA|accessdate=1 September 2016|date=August 31, 2016}}</ref> O abuso de benzodiazepinas é comum, sendo por vezes tomadas em conjunto com outras drogas que causam dependência.<ref name="Charlson_2009">{{cite journal |vauthors=Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M | title = A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality | journal = Pharmacoepidemiology and Drug Safety | volume = 18 | issue = 2 | pages = 93–103 | year = 2009 | pmid = 19125401 | doi = 10.1002/pds.1694 }}</ref><ref name=pmid10707430>{{cite journal | vauthors = White JM, Irvine RJ | title = Mechanisms of fatal opioid overdose | journal = Addiction | volume = 94 | issue = 7 | pages = 961–72 | date = July 1999 | pmid = 10707430 | doi = 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x }}</ref><ref name=pmid10622686>{{cite journal | author = Lader MH | title = Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified? | journal = European Neuropsychopharmacology | volume = 9 | issue = Suppl 6 | pages = S399–405 | year = 1999 | pmid = 10622686 | doi = 10.1016/S0924-977X(99)00051-6 }}</ref>
== Mecanismo de ação ==
As benzodiazepinas atuam seletivamente em vias polissinápticas do SNC. Os mecanismos e os locais de ação precisos não estão ainda totalmente esclarecidos.<ref>[http://www.infarmed.pt/prontuario/framenavegaarvore.php?id=49]</ref> Agem sobre um sub-receptor específico, o receptor das benzodiazepinas, no receptor A do [[GABA]], um [[neurotransmissor]] inibitório do [[SNC]].
 
Tornam os receptores GABA mais sensíveis à ativação pelo próprio GABA (agem num sub-receptor da proteína do receptor). O GABA é um neurotransmissor que abre canais de [[cloreto]], hiperpolarizando o [[neurónio]] e inibindo a geração de [[potencial de acção]]. Ou seja potencializam o efeito do GABA fisiológico no seu próprio receptor.
 
== Efeitos úteis ==
Ansiolíticas e indutoras do sono. Modificam a percepção da dor e do perigo, não afetando a condução dos estímulos mas relativizando-os emocionalmente (o doente sente a dor ou perigo mas já não o incomodam).
 
O sono induzido pelas benzodiazepinas é mais "normal" que o sono induzido por outros hipnóticos, como os [[barbitúrico]]s. O sono [[REM]] é um padrão comum de atividade cerebral reconhecível no [[electroencefalograma]] e associado à atividade [[onírica]] (sonho). Este padrão de sono, importante para a função cerebral normal, é menos afetado. O sono produzido é também de melhor qualidade.
 
Outros efeitos úteis das benzodiazepinas surge quando da redução do tônus de contração muscular esquelética, e da redução da rigidez muscular.
 
== Efeitos adversos ==
Os efeitos colaterais mais relatados das benzodiazepinas são a sedação e o relaxamento muscular. Ainda inclui sonolência, tontura, e diminui o estado de alerta e atenção. Sedação, amnésia (perturbações da memória), dificuldades de concentração e alteração da função muscular podem afetar negativamente a capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas. Se a duração do sono for insuficiente há maior possibilidade de a capacidade de reação estar diminuída. Diminuição da coordenação motora pode resultar em quedas e ferimentos, particularmente em idosos. Outros efeitos incluem a diminuição da capacidade de dirigir, aumentando assim a probabilidade de acidentes de trânsito. Diminuição da líbido e problemas de ereção são efeitos colaterais comuns. Depressão e desinibição podem surgir. Hipotensão e depressão respiratória podem ocorrer com administração intravenosa. Efeitos colaterais menos comuns incluem náuseas e alterações no apetite, visão turva, confusão, euforia, despersonalização e pesadelos. Casos de toxidade no fígado foram relatados mas são muito raros.
 
=== Efeitos paradoxais ===
Reações paradoxais, como o aumento de crises epilépticas, agressão, violência, impulsividade, irritabilidade e comportamento suicida às vezes podem ocorrer. Essas reações podem ser explicadas como consequência da desinibição e subsequente perda de controle sobre comportamentos socialmente inaceitáveis. Efeitos paradoxais são raros na população em geral, com uma incidência menor que 1% e semelhante ao placebo. Contudo, podem acontecer com grande frequência em abusos recreacionais, em indivíduos com Transtorno de personalidade Borderline, crianças, e em pacientes com alta dosagem. Nestes grupos, problema no controle dos impulsos talvez sejam o maior fator de risco da desinibição; dificuldades de aprendizagem e desordens neurológicas são fatores de risco significativos. As maiores ocorrências observadas envolvem altas doses de benzodiazepinas de alta potência. Efeitos paradoxos podem aparecer com o uso crônico de benzodiazepinas.
 
Abaixo uma lista com os principais efeitos colaterais:
* Sedação (se usado como ansiolítico)
* Alguma euforia.
* Amnésia
* Indiferença e má avaliação do perigo. Tendem a responder mais a agressões por outros indivíduos.
* Exacerbam muito os efeitos do [[álcool]], podendo ser perigoso o seu consumo exceto em muito pequenas doses.
* Confusão
* [[Hipotermia]]
* [[Dependência]]
* Aumento da hostilidade
* [[Ataxia]]
* [[Anemia]] hemolítica
* Alucinações.
* Risco baixo de depressão respiratória ou cardiovascular em overdose, mas que é importante se tomadas concomitantemente com outros depressores do SNC, como o álcool.
 
== Dependência ==
Causam dependência psicológica e física, dependente da dosagem e duração do tratamento. A dependência física estabelece-se após 6 semanas de uso, mesmo que moderado. Os problemas de dependência e abstinência/privação são comparáveis aos de outras substâncias que causam dependência, tendo-se transformado, nos países aonde há um uso mais generalizado, num problema de saúde pública, que só agora começa a ser reconhecido na sua verdadeira escala.
 
O uso crônico cria tolerância obrigando a aumentar a dose para obter os mesmos efeitos, razão por que atualmente é indicado sua administração de no máximo 3 semanas nos casos de menor complicação.
 
O seu síndrome de privação/abstinência após uso prolongado (mais de 2 meses) inicia-se alguns dias após paragem da administração, atingindo um período ainda desconhecido que pode ter uma duração de até três anos. Caracteriza-se por tremores, tonturas, ansiedade, insônias, perda do apetite, [[delirium tremens]], delusões, suores, e por vezes convulsões ou [[psicose]]s.
 
== História ==
O primeiro fármaco do grupo, [[clordiazepóxido]], comercializado com o nome de Librium, foi sintetizado nos laboratórios da farmacêutica [[Roche]] em [[1954]] por [[Leo Sternbach]]. A sua descoberta foi um acidente.<ref>{{citar periódico|último1 = Ban |primeiro1 = TA. |título= The role of serendipity in drug discovery. |periódico= Dialogues Clin Neurosci | volume = 8 |número= 3 |páginas= 335–44 |ano= 2006 | doi = | pmid = 17117615 }}</ref> Os seus usos possíveis foram descobertos em testes de rotina.
 
== Alguns fármacos do grupo ==
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** O [[Flumazenil]] é um antagonista no receptor das benzodiazepinas, anulando seus efeitos.
 
{{Referências|col=2}}
 
{{Benzodiazepinas}}
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