Diferenças entre edições de "Imunoglobulina"

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[[Ficheiro:Inmunoglobulina.png|miniatura|320px|[[Molécula]] de imunoglobulina tipicamente com a sua forma em Y. Em azul observam-se as [[Cadeia pesada das imunoglobulinas|cadeias pesadas]] com quatro domínios Ig, enquanto que em verde mostram-se as [[Cadeia leve das imunoglobulinas|cadeias leves]]. Entre o pé do Y (fracção constante, Fc) e os braços (Fab) existe uma parte mais fina conhecida como "região bisagrade dobradiça".]]
Os '''anticorpos''' ('''Ac''') (também conhecidos como '''imunoglobulinas''', abreviado '''Ig''')<ref name=Rhoades>{{citar livro|vauthors=Rhoades RA, Pflanzer RG |título= Human Physiology |edição= 4th |publicado= Thomson Learning |ano= 2002 |página=584 | isbn = 0-534-42174-1}}</ref> são [[glicoproteína]]s do tipo [[gamaglobulina]], a fracção de [[globulinas]] mais abundante no [[Plasma (sangue)|plasma sanguíneo]]. Podem encontrar-se em forma solúvel no [[sangue]] ou noutros fluídos corporais dos [[vertebrados]], ou podem estar inseridos na [[membrana plasmática]], onde actuam como [[Receptor (bioquímica)|receptores]] nos [[Linfócito B|linfócitos B]] e são empregues pelo [[sistema imunitário]] para neutralizar [[patógeno]]s tais como [[Infecção bacteriana|bactérias patogénicas]] e [[virose]]s.<ref name="pmid8450761">{{citar periódico|autor=Litman GW, Rast JP, Shamblott MJ, ''et al''|título=Phylogenetic diversification of immunoglobulin genes and the antibody repertoire|revista=Mol. Biol. Evol.|volume=10|número=1|páginas=60–72|ano=1993|pmid=8450761|url = http://mbe.oxfordjournals.org/cgi/content/short/10/1/60}}</ref> Em geral, considera-se que tanto anticorpo como imunoglobulina são termos equivalentes, sendo que o primeiro termo faz referência à função, enquanto que o segundo alude à estrutura. O termo gamaglobulina refere-se às propriedades [[Eletroforese|electroforéticas]] das imunoglobulinas solúveis no [[Soro (sangue)|soro sanguíneo]], se bem que algumas imunoglobulinas migram com as fracções alfa, beta e inclusive com a [[albumina]].
 
=== Cadeia pesada ===
Há cinco tipos de Ig em mamíferos que se designam por letras gregas: α, δ, ε, γ e μ.<ref name=Janeway5/> O tipo de cadeia pesada presente define a ''classe'' ([[isotipo (imunoglobulina)|isotipo]]) do anticorpo. Estas cadeias encontram-se nos anticorpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM, respectivamente. As diferentes cadeias pesadas diferem em tamanho e composição: α e γ contêm aproximadamente 450 aminoácidos, enquanto que μ e ε possuem aproximadamente 550 [[aminoácido]]s.<ref name=Janeway5/>
[[Ficheiro:Immunoglobulin_basic_unit.svg|miniaturadaimagem|1. [[fragmento de ligação do antígeno|Região Fab]]<br />2. [[fragmento cristalizável|Região Fc3]].<br/>3. Cadeia pesada com um domínio variável (V<sub>H</sub>) seguido por um domínio constante (C<sub>H</sub>1), uma [[Fragmento de ligação do antígeno|região]] bisagrade dobradiça, e mais dois constantes, os domínios (C<sub>H</sub>2 e C<sub>H</sub>3). <br />4. Cadeia leve com um domínio variável (V<sub>L</sub>) e um constante (C<sub>L</sub>)<br /><br />5. Lugar de união com o antígeno (parátopo)<br />6.. Regiões bisagrade dobradiça.]]
As cadeias pesadas γ, α e δ possuem uma região constante composta por ''três'' domínios estruturais Ig em [[Bicicleta tandem|tandem]] e uma região bisagrade dobradiça para lhe proporcionar flexibilidade.<ref name = woof/> As cadeias pesadas μ e ε possuem uma região constante composta por ''quatro'' domínios de imunoglobulina<ref name=Janeway5/> A região variável da corrente pesada é diferente nos anticorpos produzidos nos diferentes linfócitos B, mas é idêntica para todos os anticorpos produzidos pelo mesmo linfócito B ou pela sua linha clonal. A região variável de cada corrente pesada é de aproximadamente 110 aminoácidos e é composta por um único domínio Ig.
 
Recentemente pôde determinar-se a [[Topologia (matemática)|topologia]] ''[[in vivo]]'' do [[gene]] da cadeia pesada, ''Igh'', tendo este sido um dos primeiros estudos nesse campo. O resultado é que a [[cromatina]] se dispõe formando circulos sucessivos unidos por ''linkers'', dando lugar a formas parecidas com uma flor. A posição relativa dos diferentes segmentos varia drasticamente ao longo do desenvolvimento do [[linfócito B]], permitindo assim um maior alcance de interacções genómicas.<ref>{{Citar periódico|autor=Murre C, e outros:|título=The 3D structure of the immunoglobulin heavy-chain locus: implications for long-range genomic interactions|ano=2008|revista=[[Cell]]|volume=133|número=2|id=PMID 18423198|url=}}</ref>
Os principais tipos de acção dos anticorpos no sistema imunitário podem resumir-se a:
* [[Neutralização (imunologia)|Neutralização]], na qual [[anticorpo neutralizante|anticorpos neutralizantes]] bloqueiam partes da superfície duma célula bacteriana ou [[virião]] para fazer com que o seu ataque não seja efectivo ou neutralizam [[toxina]]s.
* [[Aglutinação (biologia)|Aglutinação]], na qual os anticorpos fazem com que as células alheiasestranhas "se peguem umas às outras" formando grupos compactos que são alvos atractivos para a [[fagocitose]].
* [[Precipitação (química)|Precipitação]], na qual os anticorpos fazem com que os antígenos solúveis no soro se "peguem entre si", o que provoca a sua precipitação fora da solução em grupos que depois serão fagocitados.
* [[Sistema do complemento|Activação do complemento]] (fixação), na qual os anticorpos que estão unidos à superfície das células alheiasestranhas favoreçam o ataque do complemento e a formação do [[complexo de ataque à membrana]], o que conduz a [[lise]] das células alheiasestranhas e impulsiona a [[inflamação]] por atracção [[quimiotaxe|quimiotáctica]] de células inflamatórias.
 
===Activação do complemento===
=== Fases finais da sintese de imunoglobulinas ===
 
Uma vez reagrupados todos os segmentos, produz-se um só [[ARN mensageiro]], que se [[poliadenilação|poliadenila]]. Este ARN abandona o [[núcleo celular|núcleo]], dirigindo-se aos [[ribossoma]]s do [[retículo endoplasmático rugoso]], onde começa a sua [[tradução (genética)|tradução]]. Posteriormente produz-se a [[glicosilação]] dos anticorpos na parte [[lúmen|luminal]] do retículo endoplasmático rugoso e a ensamblagem, cujo processo é o seguinte: H+H → H2+L → H2L2. Constitui uma excepção aà IgM, na qual se une primeiro uma cadeia pesada com uma leve. O seu destino final, é servir como [[receptor celular|receptor]] ou ser [[secreção|segregado]], e depende de se possui ou não um fragmento adicional de 19 [[aminoácido]]s na extremidade [[C-terminal]]. Este [[péptido]] incorpora-se à síntese mediante um processo de [[splicing alternativo|emparelhamento]] ou ''splicing''. A sua presença determina se possui ou não uma região [[hidrófobo|hidrófoba]] que podepossa ancorar-se à [[membrana plasmática]].<ref name=Peña98/>
 
=== Designações de especificidade ===
 
=== Anticorpos assimétricos ===
Os anticorpos heterodímeros, que são tammém assimétricos, possibilitam uma maior flexibilidade e novos formatos que permitam unir diversos fármacos aos braços do anticorpo. Um dos formatos gerais para o anticorpo heterodímero é o formato "protuberâncias-em-buracos" (''"knobs-into-holes"''). Este formato é específico da parte da cadeia pesada da região constante dum anticorpo. A parte das "protuberâncias" (''“knobs”'') é construída pela engenharia substituíndo um aminoácido pequeno por outro maior. Este encaixa dentro do "buraco" (''“hole”''), o qual se constrói através da engenharia substituíndo um aminoácido grande por outro mais pequeno. O que conecta as “protuberâncias” com os “buracos” são [[ligação dissulfeto|pontes dissulfeto]] entre as cadeias. A forma “protuberâncias-em-buracos” facilita a [[citotoxicidade]] mediada por células dependente do anticorpo. Os [[fragmento variável da cadeia simples|fragmentos variáveis da cadeia simples]] ([[scFv]]) encontram-se conectados ao domínio variável das cadeias pesada e leve por meio de um curto péptido de união ou ''linker''. Este é rico em [[glicina]], dando-lhe maior flexibilidade, e em [[serina]]/[[treonina]], o que lhe confere a sua especificidade. Podem conectar-se dois fragmentos scFv distintos por meio da região bisagrade dobradiça ao domínio constante da cadeia pesada ou ao domínio constante da cadeia leve.<ref>{{citar periódico|autor =Gunasekaran K |título=Enhancing antibody Fc heterodimer formation through electrostatic steering effects: applications to bispecific molecules and monovalent IgG |periódico=The Journal of Biological Chemistry |volume=285 |número=25 |páginas=19637–19646 |ano=2010 |doi=10.1074/jbc.M110.117382|pmid=20400508 |pmc=2885242}}</ref> Isto resulta na bi-especificidade do anticorpo, permitindo-lhe interagir com as especificidades de ligação de dois antígenos diferentes.<ref>{{citar periódico|autor =Muller K.M |título=The first constant domain (CH1 and CL) of an antibody used as heterodimerization domain for bispecific miniantibodies |periódico=FEBS Letters |volume=422 |número=2 |páginas=259–264 |ano=1998 | doi = 10.1016/s0014-5793(98)00021-0 }}</ref> O formato “protuberâncias-em-buratos”buracos” potencia a formação de heterodímeros, contudo não suprime a formação de homodímeros.
 
Para melhorarem ainda mais a função dos anticorpos heterodímeros, muitos cientistas estão a pensar produzir construções artificiais. Os anticorpos artificiais são motivos proteicos muito diversos que usam a estratégia funcional da molécula de anticorpo, não sendo porém limitados pelas restrições estruturais da armação e loops dos anticorpos naturais.<ref>{{citar periódico|autor =Gao C |título=Making artificial antibodies: A format for phage display of combinatorial heterodimeric arrays |periódico=PNAS |volume=96 |número=11 |páginas=6025–6030 |ano=1999 |doi=10.1073/pnas.96.11.6025 |pmid=10339535 |pmc=26829}}</ref> Poder controlar o desenho combinacional da sequência e o espaço tridimensional poderia trascender o desenho natural e permitir a união de diferentes combinações de medicamentos aos braços da molécula.
 
=== Deuteróstomos ===
Muitos dos elementos do sistema imunitário adaptativo, incluindo as células especializadas, estão já pré-configurados nos organismos mais basais dos [[deuterostomia|deuteróstomos]]. Foram feitas investigações no ouriço-do-mar ''[[Strongylocentrotus purpuratus]]'', onde se encontrou um rico sistema imunitário com homólogos de importantes reguladores imunitários e [[hematopoese|hematopoiéticos]] de articulados, alguns deles críticos. Especula-se por isso que a [[evolução|pressão evolutiva]] chave para o desenvolvimento do complexo sistema imunitário em deuteróstomos não foi tanto a ameaça de patógenos como a existência de uma rica variedade de organismos [[simbiose|simbiontes]], dos quais é um bom exemplo a [[flora intestinal]] humana.<ref>{{citar periódico|autor=Litman, GW e outros:|título=Genomic Insights into the Immune System of the Sea Urchin|ano=2006|revista=[[Science]]|volume=314|número=5801|id=DOI 10.1126/science.1134301|url=http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/314/5801/952}}</ref> Como forma de ilustração, viu-se que 60 % das espécies de [[Echinodermata|equinodermos]] estão associados a simbiontes bacterianos.<ref>{{citar periódico|autor=Noverr, MC e Huffnagle, GB.|título=Does the microbiota regulate immune responses outside the gut?|revista=Trends Microbiol|volume=12|número=|id=PMID|url=}}</ref> Em [[Urochordata|tunicados]] continua o aumento da complexidade do sistema imuneimunitário. Na ascídia ''[[Botryllus schlosseri]]'', em experimentos com enxertos não compatíveis, detectaram-seforam detectadas muitas proteínas que revelam um complexo sistema imunitário inato e algumas proteínas com domínio de imunoglobulina,<ref>{{citar periódico|autor=Oren M, Douek J, Fishelson Z, Rinkevich B:|título=Identification of immune-relevant genes in histoincompatible rejecting colonies of the tunicate Botryllus schlosseri|ano=2007|revista=Dev Comp Immunol|volume=31|número=9|id=PMID 17287019|url=}}</ref><ref>{{citar periódico|autor=Pancer Z, Diehl-Seifert B, Rinkevich B, Müller WE:|título=A novel tunicate (Botryllus schlosseri) putative C-type lectin features an immunoglobulin domain|ano=1997|revista=DNA Cell Biol.|volume=16|número=6|id=PMID 9212174|url=}}</ref> e o mais surpreendente, é que também se pode encontrar um homólogo evidente de [[RAG1]], contíguo a uma estrutura similarsemelhante ao [[RAG2]].<ref>{{citar periódico|autor = Kapitonov, VV;Jurka, J:
|título = RAG1 core and V(D)J recombination signal sequences were derived from Transib transposons
|ano = 2005
|url = }}</ref> Porém, é em [[Cephalochordata|cefalocordados]] onde podemos encontrar os primeiros vestígios das nossas actuais imunoglobulinas. Realizaram-se muitos estudos no anfioxo ''[[Branchiostoma floridae]]'', no qual se encontraram umas curiosas proteínas, chamadas VCBP (Proteínas tipo V que contêm domínios que se unem à [[quitina]]) com significativa homologia com as regiões V (variáveis) das imunoglobulinas, certamente implicadas na resposta imunitária, mas carentes da sua variabilidade. Estudos [[cristalografia|cristalográficos]] demonstraram que provavelmente se trata de uma molécula semelhante ao antepassado molecular das actuais regiões variáveis de articulados.<ref>{{citar periódico|autor=Cannon JP, Haire RN, Litman GW:|título=Identification of diversified genes that contain immunoglobulin-like variable regions in a protochordate|ano=2002|revista=Nat Immunol|volume=3|número=12|id=PMID 12415263|url=}}</ref><ref>{{citar periódico|autor=Hernández Prada JA, Haire RN, Allaire M, Jakoncic J, Stojanoff V, Cannon JP, Litman GW, Ostrov DA:|título=Ancient evolutionary origin of diversified variable regions demonstrated by crystal structures of an immune-type receptor in amphioxus|ano=2006|revista=[[Nature]] immunology|volume=7|número=8|id=PMID}}</ref><ref>{{citar periódico|autor=Litman GW, Cannon JP, Dishaw LJ, Haire RN, Eason DD, Yoder JA, Prada JH, Ostrov DA:|título=Immunoglobulin variable regions in molecules exhibiting characteristics of innate and adaptive immune receptors|ano=2007|revista=Immunol Res.|volume=38|número=1-3|id=PMID 17917037|url=}}</ref>
 
Nos actuais agnatoságnatos dão-se alguns dos traços que identificam um moderno sistema imunitário adaptativo, enquanto que outrosnoutros estão ausentes. Por um lado, existem células que já contêm grande parte da maquinaria molecular dos linfócitos. Isto sugere uma evolução deste tipo celular nos [[vertebrata|vertebrados]] mais basais, e possivelmente num [[hemichordata|protocordado]]. Existem várias proteínas Ig com domínios semelhantes a V, que inclusive contêm regiões V e J, ainda que estejam codificados num único exão e não sãosejam reorganizáveis. Porém, não possuem um sistema imunitário como o dos articulados, baseado nos antigos anticorpos solúveis, receptores de membrana, reorganização e união por RAG. Por sua vez, esta função é assumida por uma série de proteínas ricas em [[repetição rica em leucina|repetições de leucina]], que inclusive podem sofrer uma complexa recombinação, como resultado da qual se obtém uma variabilidade equiparável à dos anticorpos (10<sup>14</sup>). Isto constitui um extraordinário exemplo de [[evolução paralela]].<ref name="Alder">{{citar periódico|autor=Cooper, MD y Alder, MN|título=The Evolution of Adaptive Immune Systems|ano=2006|revista=Cell|volume=124|número=|id=DOI 10.1016/j.cell.2006.02.001|url=}}</ref>
 
=== Gnatóstomos ===
Considera-se que o aparecimento do moderno sistema imunitário teve que ocorrer há 500 milhões de anos, durante a [[explosão câmbrica]]..<ref>{{Citar periódico|revista= Frontiers in Immunology. |ano=2014|número= 5|página=459|doi= 10.3389/fimmu.2014.00459|pmc= 4172062|pmid= 25295041|título=Evolution of Innate Immunity: Clues from Invertebrates via Fish to Mammals|autor=Kurt Buchmann}}</ref> Provavelmente ocorreu num contexto em que existiriam muitas formas e combinações de módulos de proteínas das quais muitas desapareceriam pelas pressões selectivas. Neste sentido, uma das questões que suscita o apartado anterior é que se a evidência [[paleontologia|paleontológica]] indica que os [[gnathostomata|peixes mandibulados]] actuais procedem dos agnátoságnatos, e estes carecem do mesmo sistema de recombinação dos modernos sistemas imunitários, seguramente deveu existir um [[antepassado comum]], um [[ostracodermos|ostracodermo]] ancestral que possuísse os dois sistemas. De acordo com este ponto de vista, o sistema de [[recombinação V(D)J]] provavelmente representa um [[evolução convergente|desenvolvimento evolutivo convergente]] numa ramaramificação dos ostracodermos que precedeu a linha dos gnatóstomos.<ref name=Nature1>{{citar periódico|autor=Janvier, P|título=Catching the first fish|ano=1999|revista=[[Nature]]|volume=402|número=|id=|url=https://www.nature.com/articles/46909}}</ref><ref>{{Citar periódico|título=Evolution of Vertebrate Immunity|autor=ThomasBoehm|revista=Current Biology|volume= 22| número= 17|data=11 de setembro de 2012|páginas= R722-R732|url=https://doi.org/10.1016/j.cub.2012.07.003}}</ref>
 
Quanto às clasesclasses das imunoglobulinas, em [[peixes]] encontramos análogos da classe [[IgM]], asimassim como da [[IgD]], identificada em muitas espécies de [[Teleostei|teleósteos]];<ref>Stein Tore Solem e Jørgen Stenvik. ''Antibody repertoire development in teleosts--a review with emphasis on salmonids and Gadus morhua L''. Developmental & Comparative Immunology. Volume 30. Número 1-2, Antibody repertoire development, 2006. Páginas 57-76.</ref> Também existem muitas classes exclusivas, como as que contêm as cadeias pesadas ζ e τ. Possivelmente são isótipos anteriores à IgM, evolutivamente falando.<ref>J.D. Hansen, E.D. Landis and R.B. Phillips. ''Discovery of a unique Ig heavy-chain isotype (IgT) in rainbow trout: Implications for a distinctive B cell developmental pathway in teleost fish.'' Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. Volume 102, Número 19, 2005. Páginas 6919-24.</ref><ref>N. Danilova, J. Bussmann, K. Jekosch, L.A Steiner. ''The immunoglobulin heavy-chain locus in zebrafish: identification and expression of a previously unknown isotype, immunoglobulin Z.'' Nature Immunology, Volume 6. Número 3, 2005. Páginas 295-302.</ref> No caso dos [[Chondrichthyes|condríctios]] também encontramos isótipos exclusivos, para além da IgM. Trata-se das IgW (IgX ou IgNARC) e das IgNAR.<ref>H. Dooley and M.F. Flajnik. ''Antibody repertoire development in cartilaginous fish''. Developmental & Comparative Immunology. Volume 30. Número 1-2. Antibody repertoire development, 2006. Páginas 43-56.</ref>
 
O tipo [[IgG]] surge em [[Amphibia|anfíbios]] e continuasegue em [[Sauropsida|répteis]], enquanto que o tipo [[IgA]] aparentemente surge num antepassado comum entre [[aves]] e [[mammalia|mamíferos]]. O tipo [[IgE]] parece ser exclusivo de mamíferos.<ref name=Peña98/>
 
==Aplicações médicas==
Para vários [[diagnóstico]]s é comum a detecção de anticorpos como prova de confirmação da patologia. Para isso realizam-se [[Teste sorológico|testes sorológicos]].<ref>{{citar web|url=http://www.immunospot.eu/elisa-animation.html |título=Animated depictions of how antibodies are used in ELISA assays |acessodata=8 de maio de 2007 |obra=Cellular Technology Ltd.—Europe |arquivourl=https://www.webcitation.org/5uK00Qems?url=http://www.elispot-analyzers.de/english/elisa-animation.html |arquivodata=18 de novembro de 2010 |urlmorta= não|df=dmy }}</ref> Como exemplo, em ensaios bioquímicos para o diagnóstico de doenças,<ref>{{citar web|url=http://www.immunospot.eu/elispot-animation.html |título=Animated depictions of how antibodies are used in ELISPOT assays |acessodata=8 de maio de 2007 |obra=Cellular Technology Ltd.—Europe |arquivourl=https://www.webcitation.org/5uK00pHh5?url=http://www.elispot-analyzers.de/english/elispot-animation.html |arquivodata=18 de novembro de 2010 |urlmorta= não|df=dmy }}</ref> estima-se o [[Análise volumétrica|título]] de anticorpos contra o vírus de [[Epstein-Barr]] ou contra a [[doença de Lyme]]. Se esses anticorpos não forem encontrados significa que a pessoa não está infectada ou que o esteve há muito tempo e os linfócitos B que geravam estes anticorpos foram-se reduzindo de forma natural.
 
Na imunologia clínica analisa-se por [[nefelometria]] (ou [[turbidimetria]]) os níveis das diferentes classes de imunoglobulinas para caracterizar o perfil dedos anticorpos do paciente.<ref>{{citar periódico|autor =Stern P |título=Current possibilities of turbidimetry and nephelometry |periódico=Klin Biochem Metab |volume=14 |número=3 |páginas=146–151 |ano=2006 |url=http://www.clsjep.cz/odkazy/kbm0603-146.pdf |arquivourl=https://www.webcitation.org/5uK01zkxp?url=http://www.clsjep.cz/odkazy/kbm0603-146.pdf |arquivodata=18 de novembro de 2010 |urlmorta= sim|df=dmy }}</ref> Por exemplo, verificar uma elevação do título das diferentes classes de imunoglobulina pode ser útil, por vezes, para determinar a causa da lesão hepática a partir do diagnóstico diferencial.<ref name=Rhoades/> Neste sentido, um título elevado de IgA indicaria cirrose alcoólica; se o que está elevado são as IgM suspeitar-se-ia que há uma [[hepatite|hepatite viral]] e [[cirrose biliar primária]], enquanto que as IgG apareceriam elevadas na hepatite vírica, auto-imune e [[cirrose]].
 
As doenças [[auto-imunidade|auto-imunes]] podem ser diagnosticadas por anticorpos que se unem a [[epítopo]]s do próprio organismo; muitos deles podem-se detectar através do [[exame de sangue|exame ao sangue]]. Um exemplo seria o caso dos anticorpos direcionados contra os antígenos de superfície de [[eritrócito]]s na [[anemia hemolítica]] mediada pelo sistema imunitário, que se detectam a partir do [[teste de Coombs]].<ref name=Dean>{{citar livro|último =Dean |primeiro =Laura |título= Blood Groups and Red Cell Antigens|ano= 2005|publicado=National Library of Medicine (US), |local=NCBI Bethesda (MD)|capítulo= Chapter 4: Hemolytic disease of the newborn |capítulourl= https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=rbcantigen.chapter.ch4}}</ref> Esta comprovação também é utilizada para rastrear anticorpos na preparação de transfusões de sangue e também nas mulheres no período [[gravidez|pré-natal]].<ref name=Dean/>
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