BRCA1: diferenças entre revisões
Conteúdo apagado Conteúdo adicionado
Adicionei as diversas funçoes de BRCA1 Etiquetas: Expressão problemática Provável parcialidade Editor Visual |
|||
Linha 1:
*'''''BRCA1''''' (em inglês, '''breast cancer 1, early onset''') é um [[gene]] [[humano]] que pertence à classe de genes conhecida como [[genes supressores de tumor]], envolvido na regulação da estabilidade do genoma e prevenção do acúmulo de mutações em genes humanos. Esta função é realizada ao corrigir quebras nas fitas de DNA comparando a região afetada pela mesma região na cromátide irmã.<ref>{{Citar periódico|ultimo=Farmer|primeiro=Hannah|ultimo2=McCabe|primeiro2=Nuala|ultimo3=Lord|primeiro3=Christopher J.|ultimo4=Tutt|primeiro4=Andrew N. J.|ultimo5=Johnson|primeiro5=Damian A.|ultimo6=Richardson|primeiro6=Tobias B.|ultimo7=Santarosa|primeiro7=Manuela|ultimo8=Dillon|primeiro8=Krystyna J.|ultimo9=Hickson|primeiro9=Ian|data=2005-04-14|titulo=Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15829967|jornal=Nature|volume=434|numero=7035|paginas=917–921|doi=10.1038/nature03445|issn=1476-4687|pmid=15829967}}</ref> Além disso, a BRCA1 também participa na formação de complexos tubulares nucleares de forma a aumentar a interação que ocorre entre o núcleo e o citoplasma interface entre as cromátides condensadas <ref>{{Citar periódico|ultimo=Coene|primeiro=E.|ultimo2=Van Oostveldt|primeiro2=P.|ultimo3=Willems|primeiro3=K.|ultimo4=van Emmelo|primeiro4=J.|ultimo5=De Potter|primeiro5=C. R.|data=1997-6|titulo=BRCA1 is localized in cytoplasmic tube-like invaginations in the nucleus|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9171821|jornal=Nature Genetics|volume=16|numero=2|paginas=122–124|doi=10.1038/ng0697-122|issn=1061-4036|pmid=9171821}}</ref>
Algumas variações do BRCA1 levam ao risco aumentado de [[câncer de mama]].{{Info/Gene}}
== Localização do gene ==
O gene BRCA1 localiza-se no braço longo do cromossomo 17 na posição 21.31 (17q21.31) e é composto por 24 éxons. Suas coordenadas genômicas compreende-se entre as posições 43,044,295 e 43,125,483 do cromossomo 17.
== História ==
A primeira menção sobre um gene localizado na região 21 do braço longo do cromossomo 17 (17q21) ocorreu em 1990 pelo laboratório da professora [[Mary-Claire King]]. Segundo eles a região 17q21 continha um gene hereditário capaz de explicar a suscetibilidade do início precoce ao câncer de mama em determinadas famílias. Porém somente em 1994 o gene BRCA1 foi devidamente identificado, pelo grupo do professor Mark Skolnick da [[Universidade de Utah]], através da realização de clonagem do gene BRCA1.<ref>{{Citar periódico|titulo=Tracking down the BRCA genes (Part 1)|url=https://scienceblog.cancerresearchuk.org/2012/02/28/high-impact-science-tracking-down-the-brca-genes-part-1/|jornal=Cancer Research UK - Science blog}}</ref><ref>{{Citar periódico|ultimo=Miki|primeiro=Y.|ultimo2=Swensen|primeiro2=J.|ultimo3=Shattuck-Eidens|primeiro3=D.|ultimo4=Futreal|primeiro4=P. A.|ultimo5=Harshman|primeiro5=K.|ultimo6=Tavtigian|primeiro6=S.|ultimo7=Liu|primeiro7=Q.|ultimo8=Cochran|primeiro8=C.|ultimo9=Bennett|primeiro9=L. M.|data=1994-10-07|titulo=A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7545954|jornal=Science (New York, N.Y.)|volume=266|numero=5182|paginas=66–71|issn=0036-8075|pmid=7545954}}</ref><ref>{{Citar periódico|ultimo=Hall|primeiro=J. M.|ultimo2=Lee|primeiro2=M. K.|ultimo3=Newman|primeiro3=B.|ultimo4=Morrow|primeiro4=J. E.|ultimo5=Anderson|primeiro5=L. A.|ultimo6=Huey|primeiro6=B.|ultimo7=King|primeiro7=M. C.|data=1990-12-21|titulo=Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2270482|jornal=Science (New York, N.Y.)|volume=250|numero=4988|paginas=1684–1689|issn=0036-8075|pmid=2270482}}</ref><ref>{{Citar web|url=https://www.omim.org/entry/113705#97|titulo=OMIM Entry
- * 113705 - BREAST CANCER 1 GENE; BRCA1|acessodata=2018-11-10|obra=www.omim.org|lingua=en-us}}</ref>
==Interações==
Linha 78 ⟶ 85:
* [[ZNF350]],<ref name=pmid11090615>{{citar periódico|último =Zheng |primeiro =L |coautor=Pan H, Li S, Flesken-Nikitin A, Chen P L, Boyer T G, Lee W H |ano= 2000|month=Oct. |título=Sequence-specific transcriptional corepressor function for BRCA1 through a novel zinc finger protein, ZBRK1 |periódico=Mol. Cell |volume=6 |número=4 |páginas=757–68 | pmid = 11090615 |doi=10.1016/S1097-2765(00)00075-7 }}</ref>
{{Div col end}}
== Função e mecanismo ==
A proteína BRCA1 apresenta diversas funções no organismo. O principal motivo dessa diversidade deve-se ao fato de que BRCA1 possui capacidade de interagir com inúmeros tipos de proteínas, o que permite a formação de diferentes complexos proteicos.
BRCA1 apresenta participação no [[Reparo de ADN|reparo do DN]]A. BRCA1 apresenta participação no reparo de quebras em fita dupla de DNA e no reparo pós replicacional do DNA. Sabe se que quebras em fita dupla de DNA são lesões extremamente danosas, para o seu reparo existem duas vias, a união terminal não-homóloga (em inglês, Non-Homologous End-Joining - NHEJ) e a [[recombinação homóloga]] (em inglês, homologous recombination). A determinação de qual via será utilizada depende de diversos fatores, dentre eles temos como fator a ocorrência ou não do processo de ressecções na região de quebra do DNA. Basicamente Ressecções, tanto na extremidade 3’ quanto na extremidade 5’, tornam a NHEJ ineficiente favorecendo a ocorrência da recombinação homóloga. BRCA1 apresenta um importante participação para a ocorrência dessa ressecção, visto que promove a remoção da proteína 53BP1. Fundamentalmente durante a fase G1 a proteína 53BP1 sofre fosforilação, formando um [[complexo proteico]] que se posiciona na região de quebra da fita dupla de DNA, inibindo a ressecção tumoral. Durante a fase S/G2 do ciclo celular BRCA1 é liberado formando o complexo BRCA1-CtIP-MRN, que retira 53BP1 da região de quebra promovendo a ocorrência da ressecção do DNA. Uma outra participação do BRCA1 no reparo de quebras da fita dupla do DNA se encontra na sua participação no complexo protéico BRCA1/BRAD1. Basicamente a proteína BRCA1 apresenta na região amino terminal um domínio RING (RING finger domain) que permite a associação a BARD1. Esse complexo BRCA1/BRAD1 interage com RAD51, importante componente do reparo do DNA pelo método de recombinação homóloga, aumentando a sua atividade de [[recombinase]]. Para o reparo pós replicacional do DNA temos que o BRCA1 é capaz de modular a transcrição de vários genes envolvidos no reparo por excisão de nucleotídeo, através da interação com o complexo haloenzima RNA polimerase II.
O complexo BRCA1/BARD1 também participa da ubiquitinação. Além de participar no reparo de DNA o complexo proteico BRCA1/BARD1 é capaz de associar ubiquitinas a proteínas do centrossomo, especialmente γ-Tubulina, promovendo a sua degradação. Durante a fase M do ciclo celular o BRCA1 do complexo BRCA1/BARD1 é inativado através da sua fosforilação, como consequência γ-Tubulina não é ubiquitinada e é recrutada para a região dos centrossomos auxiliando na determinação do local e do tempo de polimerização dos microtúbulos.
Um outro complexo que apresenta participação do BRCA1 é o complexo proteico conhecido como BASC (BRCA1-associated genome surveillance complex). Esse complexo é constituído por mais do que 15 subunidades, entre estas temos vários supressores tumorais e proteínas de reparo de DNA como o MSH2, MSH6, MLH1, ATM, BLM, complexo proteico RAD50-MRE11-NBS1 e o fator de replicação c (RFC). Entre as possíveis funções temos que o BASC funciona como um sensor de estruturas anormais no DNA, como um regulador do processo de reparo pós replicacional do DNA e como um controle para o ponto de checagem do ciclo celular.
Além dessas funções, na literatura, já foi descrito a participação do BRCA1 no complexo proteico composto por SW1 e SNF, proteínas de remodelamento da cromatina, e no envolvimento do silenciamento da transcrição da heterocromatina, através de sua ação como ubiquitina ligase.
=== Reparo de dano em fita dupla de DNA ===
Quebras na fita dupla de DNA são lesões extremamente danosas. Existem duas vias para o seu reparo, a união terminal não-homóloga (em inglês, Non-Homologous End-Joining - NHEJ) e a recombinação homóloga (em inglês, homologous recombination). Os fatores determinantes da escolha da via de reparo a ser utilizada vem sendo, a um longo tempo, alvo de diversos estudos. Atualmente ficou evidente que existem diversos fatores capazes de influenciar na escolha da via de reparo a ser utilizada. Dentre eles temos que a ocorrência ou não de ressecções na região de quebra do DNA exercem um papel importante nessa escolha. Basicamente Ressecções tanto na extremidade 3’ quanto na extremidade 5’ já tornam a NHEJ ineficiente favorecendo a ocorrência da recombinação homóloga. BRCA1 apresenta um importante participação para a ocorrência dessa ressecção, uma vez que promove a remoção da proteína 53BP1, ativando a ressecção do DNA. Fundamentalmente durante a fase G1 a proteína 53BP1 sofre fosforilação, formando um complexo proteico 53BP1-PITP-RIF1 que se posiciona na região de quebra da fita dupla de DNA e inibe a ressecção tumoral. Durante a fase S/G2 do ciclo celular BRCA1 é liberado formando o complexo '''BRCA1-CtIP-MRN, que retira 53BP1''' da região de quebra promovendo a ocorrência da ressecção do DNA.<ref>{{Citar periódico|ultimo=Daley|primeiro=James M.|ultimo2=Sung|primeiro2=Patrick|data=2014-4|titulo=53BP1, BRCA1, and the Choice between Recombination and End Joining at DNA Double-Strand Breaks|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3993578/|jornal=Molecular and Cellular Biology|volume=34|numero=8|paginas=1380–1388|doi=10.1128/MCB.01639-13|issn=0270-7306|pmc=PMC3993578|pmid=24469398}}</ref><ref>{{Citar periódico|data=2017-07-23|titulo=União de extremidade não-homóloga|url=https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Uni%C3%A3o_de_extremidade_n%C3%A3o-hom%C3%B3loga&oldid=49374835|jornal=Wikipédia, a enciclopédia livre|lingua=pt}}</ref><ref>{{Citar periódico|data=2015-09-25|titulo=Recombinação homóloga|url=https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Recombina%C3%A7%C3%A3o_hom%C3%B3loga&oldid=43491208|jornal=Wikipédia, a enciclopédia livre|lingua=pt}}</ref>
=== RAD51 ===
O complexo '''BRCA1/BARD1''' interage com '''RAD51''', importante componente da reparo do DNA pelo método de recombinação homóloga, aumentando sua atividade de recombinase.<ref>{{Citar web|url=https://www.omim.org/entry/113705|titulo=OMIM Entry
- * 113705 - BREAST CANCER 1 GENE; BRCA1|acessodata=2018-11-10|obra=www.omim.org|lingua=en-us}}</ref><ref>{{Citar periódico|ultimo=Zhao|primeiro=Weixing|ultimo2=Steinfeld|primeiro2=Justin B.|ultimo3=Liang|primeiro3=Fengshan|ultimo4=Chen|primeiro4=Xiaoyong|ultimo5=Maranon|primeiro5=David G.|ultimo6=Jian Ma|primeiro6=Chu|ultimo7=Kwon|primeiro7=Youngho|ultimo8=Rao|primeiro8=Timsi|ultimo9=Wang|primeiro9=Weibin|data=10 19, 2017|titulo=BRCA1-BARD1 promotes RAD51-mediated homologous DNA pairing|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28976962|jornal=Nature|volume=550|numero=7676|paginas=360–365|doi=10.1038/nature24060|issn=1476-4687|pmc=PMC5800781|pmid=28976962}}</ref>
=== Modular transcrição ===
'''BRCA1''' é capaz de modular a transcrição de vários genes através da interação com o complexo [[Holoenzima|haloenzima]] '''[[RNA polimerase II]],''' funcionando como um ativador ou repressor da transcrição. Como exemplos de ação ativadora temos que BRCA1 induz atividade transcricional de genes envolvidos com reparo por excisão de nucleotídeo ('''XPC, DDB2, and GADD45).'''
=== BASC (BRCA1-associated genome surveillance complex) ===
BRCA1 também apresenta participação em um complexo proteico conhecido como BASC (BRCA1-associated genome surveillance complex). Esse complexo é constituído por mais do que 15 subunidades, entre estas temos vários supressores tumorais e proteínas de reparo de DNA como o MSH2, MSH6, MLH1, ATM, BLM, complexo proteico RAD50-MRE11-NBS1 e o fator de replicação c (RFC). Entre as possíveis funções temos que o BASC funciona como um sensor de estruturas anormais no DNA, como um regulador do processo de reparo pós replicacional do DNA e como um controle para o ponto de checagem do ciclo celular.<ref>{{Citar periódico|ultimo=Wang|primeiro=Yi|ultimo2=Cortez|primeiro2=David|ultimo3=Yazdi|primeiro3=Parvin|ultimo4=Neff|primeiro4=Norma|ultimo5=Elledge|primeiro5=Stephen J.|ultimo6=Qin|primeiro6=Jun|data=2000-04-15|titulo=BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures|url=http://genesdev.cshlp.org/content/14/8/927|jornal=Genes & Development|lingua=en|volume=14|numero=8|paginas=927–939|doi=10.1101/gad.14.8.927|issn=0890-9369|pmid=10783165}}</ref>
=== Ubiquitinzação ===
A proteína BRCA1 apresenta na região amino terminal com um domínio RING (RING finger domain) que se associa a '''BARD1''' formando o complexo proteico BRCA1/BARD1 capaz de associar ubiquitinas a proteínas do centrossomo, especialmente γ-Tubulina. Durante a fase M do ciclo celular BRCA1 é fosforilado e se encontra na sua forma inativa, como consequência γ-Tubulina não é ubiquitinada e é recrutada para a região dos centrossomos onde auxilia o local e o tempo de polimerização dos microtúbulos.<ref>{{Citar periódico|ultimo=Patel|primeiro=Urvashi|ultimo2=Stearns|primeiro2=Tim|data=2002-06|titulo=Quick Guide: γ-Tubulin|url=https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(02)00908-9|jornal=Current Biology|lingua=English|volume=12|numero=12|paginas=R408|doi=10.1016/S0960-9822(02)00908-9|issn=0960-9822}}</ref>
=== Heterocromatina ===
'''BRCA1''' está envolvido no [[Epigenética|silenciamento]] de transcrição de heterocromatina possivelmente através da sua ação como ubiquitina '''ligase E3.''' BRCA1 age como um integrante de um complexo que apresenta SW1 e SNF , proteínas de remodelamento da cromatina.<ref>{{Citar periódico|ultimo=Zhu|primeiro=Quan|ultimo2=Pao|primeiro2=Gerald M.|ultimo3=Huynh|primeiro3=Alexis M.|ultimo4=Suh|primeiro4=Hoonkyo|ultimo5=Tonnu|primeiro5=Nina|ultimo6=Nederlof|primeiro6=Petra|ultimo7=Gage|primeiro7=Fred H.|ultimo8=Verma|primeiro8=Inder M.|data=2011-09-07|titulo=BRCA1 tumor suppression occurs via heterochromatin mediated silencing|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3240576/|jornal=Nature|volume=477|numero=7363|paginas=179–184|doi=10.1038/nature10371|issn=0028-0836|pmc=PMC3240576|pmid=21901007}}</ref>
== Penetrância ==
As doenças associadas a mutações no gene BRCA1 assim como outras doenças genéticas de herança multifatorial apresentam [[Penetrância|penetrância incompleta]]. No caso do câncer de mama essa penetrância é de 80% e no câncer de ovário a penetrância é de 40%.
É importante ressaltar que as estimativas da penetrância variam entre países. Dentre as causas temos como exemplo a utilização de contraceptivos e [[ooforectomia]] que influenciam no risco do desenvolvimento de câncer e ocorrem de forma variada entre os países. A conscientização dos portadores das mutações também vem influenciando a penetrância visto que a conscientização permite a realização de tratamentos preventivos diminuindo a penetrância.
==Ver também==
| |||