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Durante seu pontificado Leão reformou drasticamente o Colégio dos Cardeais, combatendo a corrupção e fazendo uma mudança radical na instituição. Em 3 de julho de 1517, ele publicou os nomes dos trinta e um novos cardeais, um número quase sem precedentes na [[história do papado]]. As indicações eram de homens notáveis como Lorenzo Campeggio, Giambattista Pallavicini, [[Papa Adriano VI|Adriano de Utrecht]], [[Tomás Caetano]], Cristoforo Numai e Egídio Canísio.
 
Tendo ficado doente de [[broncopneumonia]],<ref>{{citar web|url=http://www.palazzo-medici.it/mediateca/en/Scheda_Leone_X|título=Leo X,Pope (1475-1521)|publicado=Mediateca di Palazzo Medici Riccardi|língua=italiano|acessodata=2014-04-24|arquivourl=https://web.archive.org/web/20140407104828/http://www.palazzo-medici.it/mediateca/en/Scheda_Leone_X|arquivodata=2014-04-07|urlmorta=yes}}</ref> Leão X morreu repentinamente em 1 de dezembro de 1521, sem nem mesmo a extrema unção lhe pudesse ser administrada, mas as suspeitas contemporâneas de veneno eram infundadas. Ele foi enterrado na Igreja de [[Santa Maria sopra Minerva]].
 
=== Controvérsias e acusações ===
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