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Fator D

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Fator D (EC 3.4.21.46, convertase do proativador C3, Esterase do fator D da properdina, fator D (complemento), fator do complemento D, CFD, adipsina) uma proteína que em humanos é codificada pelo gene CFD .[3] O fator D está envolvido na via alternativa do Sistema Complemento, onde cliva o fator B.

complement factor D (adipsin)
Fator D
Factor D in Homo sapiens[1][2]
Indicadores
Símbolo CFD
Símbolos alt. DF, PFD
OMIM 134350
RefSeq NM_001928
UniProt P00746

Função editar

A proteína codificada por esse gene é membro da família das peptidases da tripsina . A proteína codificada é um componente da via alternativa do sistema complemento mais conhecida por seu papel na supressão humoral de agentes infecciosos. Essa proteína também é uma serina protease secretada pelos adipócitos na corrente sanguínea. Por fim, a proteína codificada tem alto nível de expressão em gordura, sugerindo um papel do tecido adiposo na biologia do sistema imunológico.[3]

 
Caminho alternativo. (4 O fator D está clivando de B em Bb e Ba)

O fator D é uma serina protease que estimula o transporte de glicose para o acúmulo de triglicerídeos nas células de gordura e inibe a lipólise.[4]

Significância clínica editar

O nível de Fator D é diminuído[5] em pacientes obesos, essa redução pode ser devido à alta atividade ou resistência, mas a causa exata não é totalmente conhecida.

Estrutura editar

Todos os membros da família das quimiotripsina (serina proteases) têm estruturas muito semelhantes. Em todos os casos, incluindo o fator D, há dois domínios antiparalelos β-barril com cada barril contendo seis β-fitas com a mesma tipologia em todas as enzimas. A principal diferença na estrutura da espinha dorsal entre o Fator D e as outras serina proteases da família da quimotrpsina está nas alças de superfície que conectam os elementos estruturais secundários. O fator D exibe diferentes conformações dos principais resíduos catalíticos e de ligação ao substrato tipicamente encontrados na família da criotripsina. Essas características sugerem que a atividade catalítica do fator D é proibida, a menos que mudanças conformacionais sejam induzidas por um realinhamento.[6]

Mecanismo de ação editar

O fator D é uma serina protease presente no sangue e nos tecidos em uma sequência ativa, mas com conformação auto-inibida. O único substrato natural conhecido do Fator D é o Fator B, e a clivagem da ligação cindível Arg234 -Lys235 no Fator B resulta em dois fragmentos do Fator B, Ba e Bb. Antes que a clivagem da ligação cindível no Fator B possa ocorrer, o Fator B deve primeiro se ligar ao C3b antes de formar o complexo C3bB.[7] É proposto que esta mudança conformacional do Fator B no complexo C3bB permite que o Fator B se encaixe no sítio de ligação do Fator D.

A tríade catalítica do Fator D é composta por Asp102, His57 e Ser195. Outros componentes principais do Fator D são uma ponte de sal Asp189 -Arg218 que estabiliza uma alça auto-inibitória (resíduos de aminoácidos 212 a 218) e a cadeia lateral His 57 na conformação não canônica.[8][9] Em sua forma inibida, a alça auto-inibitória impede o acesso do Fator B ao Fator D. Quando a conformação auto-inibida do Fator D é abordada pelo complexo C3bB, C3bB desloca a ponte salina no Fator D e resulta em uma nova ponte salina entre o Arg 234 do Fator B e Asp 189 do Fator D.[10][11] O deslocamento da ponte de sal do Fator D resulta em um realinhamento da alça auto-inibitória e uma rotação da cadeia lateral de histidina do local ativo, criando a forma canônica do Fator D. A clivagem da ligação cindível no Fator B então segue, liberando o fragmento Ba e formando C3bBb, a via alternativa C3-convertase .[12]

 
A conformação não canônica do Fator D é inibida pela alça auto-inibitória (azul). A ponte de sal Asp-Arg (cadeias laterais roxas e laranja, respectivamente) estabiliza a alça auto-inibitória. A tríade catalítica é mostrada em verde.[13]
 
A conformação canônica do Fator D não é auto-inibida. A ponte de sal Asp-Arg (cadeias laterais roxas e laranja, respectivamente) foi deslocada, resultando em uma mudança no ciclo autoinibitório (azul). A tríade catalítica é mostrada em verde.[14]

Regulação editar

O fator D é sintetizado pelo fígado e adipócitos, sendo este último a principal fonte. A pro-forma do Fator D que é secretada é clivada pelo MASP-3 para formar a sequência ativa que circula no corpo.[15] O fator D mantém uma especificidade de substrato extremamente alta e, como resultado, não possui inibidores naturais conhecidos no corpo.[16] No entanto, a maior parte do Fator D permanece na forma auto inibída que limita o acesso do substrato ao sítio catalítico. O fator D tem um peso molecular de 23,5 kD e está presente em uma concentração de 1,8 mg/L de sangue em humanos saudáveis. A taxa de síntese do Fator é de aproximadamente 1,33 mg/kg/dia, e a maior parte do Fator D é eliminado através do rim após catabolismo nos túbulos proximais após reabsorção. O efeito líquido é uma alta taxa metabólica fracionária de 60% por hora.[17] Em pacientes com função renal normal, nenhum fator D foi detectado na urina. No entanto, em pacientes com doença renal, o fator D foi encontrado em níveis elevados. A via alternativa é capaz de operar mesmo em níveis baixos do Fator D, e as deficiências nos níveis do Fator D são raras.[18][19]

Papel nas Doenças editar

Uma mutação pontual resultando na substituição de um códon de serina (Ser42 na forma de metionina não processada do Fator D) por um códon de parada (TAG) no gene do Fator D no cromossomo 19 foi documentada como uma causa da deficiência do Fator D.[20] A deficiência de Fator D pode causar um aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas, especificamente infecções por Neisseria. O modo de herança da deficiência de Fator D é autossômico recessivo, e indivíduos com mutação em apenas um alelo podem não apresentar a mesma suscetibilidade a infecções recorrentes. Em um paciente com infecções recorrentes, a melhora completa da condição foi obtida pela introdução do Fator D purificado[21]

Doenças com ativação excessiva do complemento incluem hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) e os inibidores do Fator D podem ter utilidade no tratamento da PNH. Inibidores de moléculas pequenas do Fator D estão em desenvolvimento para o tratamento de HPN, e um inibidor de moléculas pequenas, ACH-4471, se mostrou promissor em um ensaio clínico de Fase 2 para a inibição do Fator D quando combinado com eculizumabe . Os pacientes tratados com inibidores do Fator D devem ser imunizados contra infecções para evitar infecções recorrentes, como em pacientes com deficiência do Fator D.[22][23]

Referências editar

Referências

  1. ↑ PDB 1HFD
  2. ↑ Narayana SV, Carson M, el-Kabbani O, Kilpatrick JM, Moore D, Chen X, Bugg CE, Volanakis JE, DeLucas LJ (1994). «Structure of human factor D. A complement system protein at 2.0 A resolution». Journal of Molecular Biology. 235 (2): 695–708. PMID 8289289. doi:10.1006/jmbi.1994.1021 
  3. ↑ a b Predefinição:EntrezGeneEntrez
  4. ↑ Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E (2006). «The endocrine function of adipose tissue: an update». Clinical Endocrinology. 64: 355–65. PMID 16584505. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02474.x 
  5. ↑ Flier JS, Cook KS, Usher P, Spiegelman BM (1987). «Severely impaired adipsin expression in genetic and acquired obesity». Science. 237: 405–8. Bibcode:1987Sci...237..405F. PMID 3299706. doi:10.1126/science.3299706 
  6. ↑ Volanakis JE, Narayana SV (1996). «Complement factor D, a novel serine protease». Protein Science. 5: 553–64. PMC 2143395 . PMID 8845746. doi:10.1002/pro.5560050401 
  7. ↑ Lesavre, PH; Müller-Eberhard, HJ (1 de dezembro de 1978). «Mechanism of action of factor D of the alternative complement pathway.». The Journal of Experimental Medicine. 148: 1498–509. PMC 2185104 . PMID 82604. doi:10.1084/jem.148.6.1498 
  8. ↑ Jing, H; Babu, YS; Moore, D; Kilpatrick, JM; Liu, XY; Volanakis, JE; Narayana, SV (9 de outubro de 1998). «Structures of native and complexed complement factor D: implications of the atypical His57 conformation and self-inhibitory loop in the regulation of specific serine protease activity.». Journal of Molecular Biology. 282: 1061–81. PMID 9753554. doi:10.1006/jmbi.1998.2089 
  9. ↑ Jing, H; Macon, KJ; Moore, D; DeLucas, LJ; Volanakis, JE; Narayana, SV (15 de fevereiro de 1999). «Structural basis of profactor D activation: from a highly flexible zymogen to a novel self-inhibited serine protease, complement factor D.». The EMBO Journal. 18: 804–14. PMC 1171173 . PMID 10022823. doi:10.1093/emboj/18.4.804 
  10. ↑ Karki, RG; Powers, J; Mainolfi, N; Anderson, K; Belanger, DB; Liu, D; Ji, N; Jendza, K; Gelin, CF (9 de maio de 2019). «Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of Selective Factor D Inhibitors Targeting the Alternative Complement Pathway.». Journal of Medicinal Chemistry. 62: 4656–4668. PMID 30995036. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b00271 
  11. ↑ Forneris, F; Ricklin, D; Wu, J; Tzekou, A; Wallace, RS; Lambris, JD; Gros, P (24 de dezembro de 2010). «Structures of C3b in complex with factors B and D give insight into complement convertase formation.». Science. 330: 1816–20. Bibcode:2010Sci...330.1816F. PMC 3087196 . PMID 21205667. doi:10.1126/science.1195821 
  12. ↑ Vulpetti, A; Randl, S; Rüdisser, S; Ostermann, N; Erbel, P; Mac Sweeney, A; Zoller, T; Salem, B; Gerhartz, B (9 de março de 2017). «Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors.». Journal of Medicinal Chemistry. 60: 1946–1958. PMID 28157311. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01684 
  13. ↑ Maibaum, J; Liao, SM; Vulpetti, A; Ostermann, N; Randl, S; Rüdisser, S; Lorthiois, E; Erbel, P; Kinzel, B (dezembro de 2016). «Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway.». Nature Chemical Biology. 12: 1105–1110. PMID 27775713. doi:10.1038/nchembio.2208 
  14. ↑ Vulpetti, A; Ostermann, N; Randl, S; Yoon, T; Mac Sweeney, A; Cumin, F; Lorthiois, E; Rüdisser, S; Erbel, P (10 de maio de 2018). «Discovery and Design of First Benzylamine-Based Ligands Binding to an Unlocked Conformation of the Complement Factor D.». ACS Medicinal Chemistry Letters. 9: 490–495. PMC 5949727 . PMID 29795765. doi:10.1021/acsmedchemlett.8b00104 
  15. ↑ Hayashi, M; Machida, T; Ishida, Y; Ogata, Y; Omori, T; Takasumi, M; Endo, Y; Suzuki, T; Sekimata, M (15 de setembro de 2019). «Cutting Edge: Role of MASP-3 in the Physiological Activation of Factor D of the Alternative Complement Pathway.». Journal of Immunology. 203: 1411–1416. PMID 31399515. doi:10.4049/jimmunol.1900605 
  16. ↑ Lorthiois, E; Anderson, K; Vulpetti, A; Rogel, O; Cumin, F; Ostermann, N; Steinbacher, S; Mac Sweeney, A; Delgado, O (13 de julho de 2017). «Discovery of Highly Potent and Selective Small-Molecule Reversible Factor D Inhibitors Demonstrating Alternative Complement Pathway Inhibition in Vivo.». Journal of Medicinal Chemistry. 60: 5717–5735. PMID 28621538. doi:10.1021/acs.jmedchem.7b00425 
  17. ↑ Dobó, J; Kocsis, A; Gál, P (2018). «Be on Target: Strategies of Targeting Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-Mediated Diseases.». Frontiers in Immunology. 9. 1851 páginas. PMC 6092519 . PMID 30135690. doi:10.3389/fimmu.2018.01851 
  18. ↑ Volanakis, JE; Barnum, SR; Giddens, M; Galla, JH (14 de fevereiro de 1985). «Renal filtration and catabolism of complement protein D.». The New England Journal of Medicine. 312: 395–9. PMID 3844050. doi:10.1056/NEJM198502143120702 
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  22. ↑ Yuan, X; Gavriilaki, E; Thanassi, JA; Yang, G; Baines, AC; Podos, SD; Huang, Y; Huang, M; Brodsky, RA (março de 2017). «Small-molecule factor D inhibitors selectively block the alternative pathway of complement in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and atypical hemolytic uremic syndrome.». Haematologica. 102: 466–475. PMC 5394948 . PMID 27810992. doi:10.3324/haematol.2016.153312 
  23. ↑ Risitano, AM (janeiro de 2014). «Anti-Complement Treatment in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Where we Stand and Where we are Going.». Translational Medicine @ UniSa. 8: 43–52. PMC 4000462 . PMID 24778997 
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