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GLUT4

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O GLUT 4, também denominado transportador de glicose 4 ou membro 4 da família 2 de carreador de soluto é uma proteína transportadora codificada pelo gene SLC2A4[1], sendo abundante nas membranas celulares do músculo esquelético, cardíaco e tecido adiposo.[2] Existem evidências de que o gene que codifica o GLUT 4 foi conservado durante a evolução dos vertebrados, já que o mesmo é encontrado em mamíferos (41 espécies), répteis (2 espécies) e peixes com nadadeiras raiadas (10 espécies).[3] A primeira evidência para a existência dessa proteína foi fornecida por David James em 1988.[3][4]

Solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter), member 4
Effect of insulin on glucose uptake and metabolism. Insulin binds to its receptor (1) which in turn starts many protein activation cascades (2). These include: translocation of Glut-4 transporter to the plasma membrane and influx of glucose (3), glycogen synthesis (4), glycolysis (5) and fatty acid synthesis (6).
Identificadores
Símbolos SLC2A4; GLUT4
IDs externos OMIM: 138190 MGI: 95758 HomoloGene: 74381 ChEMBL: 5874 GeneCards: SLC2A4 Gene
Padrões de expressão do ARN
Mais dados de expressão
Ortólogos
Espécies Humano Rato
Entrez 6517 20528
Ensembl ENSG00000181856 ENSMUSG00000018566
UniProt P14672 P14142
RefSeq (mRNA) NM_001042 NM_009204
RefSeq (proteína) NP_001033 NP_033230
Localização (UCSC) Chr 17:
7.18 – 7.19 Mb		 Chr 11:
69.94 – 69.95 Mb
Busca PubMed [1] [2]

Apesar de possuir a menor cinética da família dos GLUT, esse transportador apresenta uma grande afinidade pelo seu substrato, a glicose.[2] Sendo assim, a principal função do GLUT 4, que é um transportador insulina-dependente[2], é realizar o transporte por difusão facilitada de glicose, proporcionando um fluxo bidirecional desse elemento. Como este transporte é realizado a favor do gradiente de concentração, a presença dessas proteínas transportadoras se torna essencial.[5] Todavia, em momentos onde o estímulo não é tão alto, a densidade de GLUT4 na membrana das células é muito baixa. Nesse caso, o GLUT se encontra presente em vesículas citoplasmáticas, cujo número varia entre os tecidos, dependendo da atividade dos mesmos.[2]

Estrutura editar

 
[6] Domínio de ubiquitina presente no GLUT 4 com função regulatória.

Através de análises, foi sugerida a presença de 12 segmentos transmembrânicos hidrofóbicos conectados por segmentos hidrofilícos na estrutura molecular do GLUT 4. Esses segmentos transmembrânicos formam alfa-hélices perpendiculares ao plano da membrana plasmática, constituindo poros e canais por onde a molécula de glicose atravessa. As sequências de aminoácidos presentes nesses segmentos são altamente conservadas entre as diversas isoformas de GLUT, o que sugere que esses resíduos determinam uma função comum a todas essas isoformas, ou seja, o transporte de glicose. No entanto, as diferenças aumentam nas extremidades NH2 e COOH, sugerindo que esses domínios estão envolvidos nas características específicas de cada GLUT, ou seja, na regulação hormonal, localização celular e imunogenicidade.[5] Entre as sequências únicas presentes no GLUT 4, encontra-se um resíduo de fenilalanina na sequência N-terminal e dois resíduos de leucina e motivos ácidos na extremidade COOH.[7]

Distribuição nos tecidos editar

Músculo Esquelético editar

O GLUT4 é o principal transportador de glicose presente no músculo esquelético, e é encontrado e armazenado no meio intracelular.[8] A contração do músculo esquelético juntamente com o aumento das taxas de insulina no sangue estimulam a ação do GLUT4 e a captação de glicose, através de diversas cascatas de sinalização.[9] Isso ocorre pois a contração muscular e o esforço físico provocam a formação da adenosina monofosfato (AMP), que interfere no processo favorecendo um aumento na taxa de transcrição do GLUT4 e, consequentemente, uma maior translocação deste.[2] As vesículas transportadoras de GLUT4 podem ser divididas em dois grupos: as vesículas que são receptores positivos para transferrina (transportadora de ferro) e fazem parte de compartimentos endossomais, e as vesículas que são receptores negativos para transferrina e não são endossomais, provavelmente fazendo parte de um compartimento específico do GLUT4.[9] O uso de cada tipo de vesícula requer um estímulo específico. A vesícula positiva para transferrina é utilizada mediante contrações musculares, ao passo que a vesícula negativa é ativada pela presença de insulina em grandes concentrações e pelo exercício físico.[8]

Músculo Cardíaco editar

O transportador GLUT4 está presente no músculo cardíaco, no meio intracelular (assim como no músculo esquelético e adipócitos), e sua ação é estimulada pela combinação de exercícios físicos e presença de insulina no sangue.[10] O estado de jejum também pode ser favorável a ação do GLUT4, já que quando o metabolismo se encontra nessas condições, o outro transportador encontrado no músculo cardíaco (GLUT1) estará em baixa concentração, e o GLUT4 permanece em concentrações normais.[11] O GLUT4 é constantemente translocado entre o meio intracelular e a membrana plasmática, para facilitar a difusão de glicose para o meio intracelular (ou para fazer exocitose).[10]

Tecido Adiposo editar

O tecido adiposo é responsável por regular a homeostase da glicose e a massa gorda corporal, e é capaz de se relacionar com diversos tecidos e órgãos. Em adipócitos com problemas funcionais, pode haver uma expressão desregulada de GLUT4 e um aumento na captação de glicose, o que favorece o acúmulo de gordura no organismo e pode levar o indivíduo a um quadro de obesidade. Já em células com redução da expressão do GLUT4, a captação de glicose pelo adipócito é reduzida, mas o armazenamento de gordura continua ocorrendo normalmente.[12]

Regulação editar

A captação de glicose pelos miócitos e adipócitos é mediada pelo transportador de glicose GLUT4. Durante o repouso e entre as refeições, alguns GLUT4 estão presentes na membrana plasmática, mas a grande maioria (podendo chegar a 95% em adipócitos) encontra-se retida nas membranas de pequenas vesículas intracelulares[13]. A insulina liberada pelo pâncreas em resposta à alta concentração de glicose sanguínea desencadeia o movimento dessas vesículas intracelulares à membrana plasmática, com a qual elas se fundem, levando as moléculas de GLUT4 para a membrana plasmática. Com mais moléculas de GLUT4 em ação, a taxa de captação de glicose aumenta em 15 vezes ou mais, participando ativamente no controle da glicemia nos tecidos e no plasma.[14]. Quando os níveis de glicose sanguínea retornam ao normal, a liberação de insulina torna-se lenta, e a maioria das moléculas de GLUT4 é removida da membrana plasmática e armazenada novamente em vesículas pelo processo de endocitose.[15]

Altos níveis de insulina geram aumento na síntese do glicogênio nos miócitos pela ativação da PP1 e inativação da GSK3. Miócitos possuem vesículas intracelulares que funcionam como uma reserva de transportadores GLUT4.[14] Em baixos níveis de insulina, cerca de 10% do GLUT4 está na membrana plasmática e 90% nas vesículas intracelulares, mas quando estimulados pela insulina, migram para membrana plasmática e propicia aumento na captação de glicose. A ligação da insulina a seu receptor aciona o mecanismo de sinalização intracelular e a ligação/ativação do IRS1 com a enzima PI3-quinase é um passo essencial para ativar um sistema ainda pouco conhecido, que promove um rápido deslocamento das vesículas intracelulares para a superfície celular, onde fundem-se com a membrana plasmática, aumentando a densidade de proteínas transportadoras GLUT4.[15] Com isso, ocorre baixa da glicose sanguínea através dos miócitos, já que aumentam a taxa de captação de glicose, a síntese de glicogênio e a glicólise.[14]

Miócitos com vesículas de GLUT4 localizam-se principalmente nos tecidos adiposo branco e marrom, musculatura esquelética e cardíaca. No tecido adiposo, redução na expressão de GLUT4 associa-se com obesidade e desenvolvimento da RI, independentemente da regulação que ocorrer em músculo esquelético. Esta regulação negativa do GLUT4 em tecido adiposo é observada de forma consistente em estados de RI, tais como obesidade, DM2 e síndrome metabólica.[15]

Em casos de inflamação tecidual, e resistência à insulina há estímulo do fator de necrose tumoral (TNF-α) e demais substâncias do processo inflamatório, que diminuem a densidade dos GLUT na membrana e torna o músculo mais resistente à captação de glicose. Em animais diabéticos o nível de GLUT4, tanto nos adipócitos e células musculares cardíacas e esqueléticas, está diminuindo. Por isso, exercícios físicos fatigantes devem ser evitados por indivíduos diabéticos, de modo a evitar lesões a tecidos musculares. Além disso, deve-se evitar dietas ricas em gordura, já que estas diminuem os níveis de GLUT4 nos adipócitos e músculos.[2]

Importância Clínica editar

Os tecidos que possuem resistência à insulina também possuem deficiência na captação de glicose e são indicativos do surgimento de diversas doenças, tais como: hipertensão, aterosclerose, diabetes mellitus e obesidade. Em portadores de diabetes mellitus tipo 2, notou-se, após experimentos com modelos animais, que as células do tecido adiposo branco aumentam seu volume cerca de 15 vezes, enquanto a quantidade GLUT4 não aumenta proporcionalmente, aparecendo com uma frequência apenas 3 vezes maior, demonstrando uma regulação tecido específica do GLUT4, pois ocorre apenas no tecido adiposo. Em relação à obesidade, constatou-se também em modelos animais que, enquanto o quadro não está estabelecido, a resistência ao hormônio insulina encontra-se regular ou aumentada, tendência seguida pelo GLUT4. Apenas quando a obesidade já está estabelecida, a resistência à insulina está instalada e há redução na quantidade de GLUT4 em todos os tecidos.[5]

Interações editar

A principal interação de GLUT4 é, obviamente, com a insulina. A insulina induz o aumento de isquemia miocárdica e do número de transportadores GLUT4 na membrana da célula cardíaca. Quando os níveis energéticos estão baixos e os níveis de AMP aumentam ocorre a indução dos transportadores GLUT4, assim a glicose pode ser transportada da circulação para dentro do músculo e fornecer energia.[16]

O GLUT 4 pode interagir com a proteína Daxx, associada à regulação da morte celular (apoptose) através de domínios semelhantes, encontrados tanto no transportador como na proteína. Quando essa interação acontece, a proteína Daxx é translocada para o espaço intracelular.[17]

Há indícios da presença do gene de GLUT4 no sistema nervoso central, como no hipocampo, estrutura relacionada à memória e ao sistema límbico, e a deficiência do seu transporte nessa estrutura acarreta diminuição das atividades metabólicas dos neurônios, podendo levar à depressão e disfunção cognitiva. Há substratos anatômicos na sinalização da insulina no hipocampo demonstrando que a translocação estimulada por insulina de GLUT4 para a membrana plasmática do hipocampo ocorre por mecanismos semelhantes aos descritos em tecidos periféricos. Com isso, sugere-se que a translocação mediada por insulina de GLUT4 pode fornecer um mecanismo que estimula um aumento dos neurônios do hipocampo através da utilização de glicose durante o aumento da atividade neuronal associada à aprendizagem dependente do hipocampo.[16][17]

Referências

  1. ↑ «Symbol report for SLC2A4». Consultado em 11 de dezembro de 2018 
  2. ↑ a b c d e f da Silva, Cássio Eccker. «Transportadores de glicose: Tecidos dependentes e independentes de insulina» (PDF). Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Consultado em 10 de dezembro de 2018 
  3. ↑ a b Planas, Josep V.; Camps, Marta; Carvalho-Simoes, Francisco; Capilla, Encarnación; Marín-Juez, Rubén (18 de junho de 2014). «Structural and Functional Evolution of Glucose Transporter 4 (GLUT4): A Look at GLUT4 in Fish». Glucose Homeostasis (em inglês). doi:10.5772/58094 
  4. ↑ Pilch, Paul F.; Navarro, Javier; Brown, Robert; James, David E. (maio de 1988). «Insulin-regulatable tissues express a unique insulin-sensitive glucose transport protein». Nature (em inglês). 333 (6169): 183–185. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/333183a0 
  5. ↑ a b c Machado, Ubiratan Fabres (dezembro de 1998). «Transportadores de glicose». Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 42 (6): 413–421. ISSN 0004-2730. doi:10.1590/S0004-27301998000600003 
  6. ↑ Buchberger, A.; Howard, M. J.; Proctor, M.; Bycroft, M. (16 de março de 2001). «The UBX domain: a widespread ubiquitin-like module». Journal of Molecular Biology. 307 (1): 17–24. ISSN 0022-2836. PMID 11243799. doi:10.1006/jmbi.2000.4462 
  7. ↑ Czech, Michael P.; Huang, Shaohui (4 de abril de 2007). «The GLUT4 Glucose Transporter». Cell Metabolism (em inglês). 5 (4): 237–252. ISSN 1550-4131. doi:10.1016/j.cmet.2007.03.006 
  8. ↑ a b Ploug, T.; van Deurs, B.; Ai, H.; Cushman, S. W.; Ralston, E. (21 de setembro de 1998). «Analysis of GLUT4 distribution in whole skeletal muscle fibers: identification of distinct storage compartments that are recruited by insulin and muscle contractions». The Journal of Cell Biology. 142 (6): 1429–1446. ISSN 0021-9525. PMC 2141761 . PMID 9744875 
  9. ↑ a b Lauritzen, Hans P. M. M. (abril de 2013). «Insulin- and contraction-induced glucose transporter 4 traffic in muscle: insights from a novel imaging approach». Exercise and Sport Sciences Reviews. 41 (2): 77–86. ISSN 1538-3008. PMC 3602324 . PMID 23072821. doi:10.1097/JES.0b013e318275574c 
  10. ↑ a b Slot, J. W.; Geuze, H. J.; Gigengack, S.; James, D. E.; Lienhard, G. E. (1 de setembro de 1991). «Translocation of the glucose transporter GLUT4 in cardiac myocytes of the rat». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (17): 7815–7819. ISSN 0027-8424. PMC 52394 . PMID 1881917 
  11. ↑ www.physiology.org. doi:10.1152/ajpheart.1997.273.3.h1309 https://www.physiology.org/action/captchaChallenge?redirectUrl=https%3A%2F%2Fwww.physiology.org%2Fdoi%2Fabs%2F10.1152%2Fajpheart.1997.273.3.H1309&. Consultado em 11 de dezembro de 2018  Em falta ou vazio |título= (ajuda)
  12. ↑ Favaretto, Francesca; Milan, Gabriella; Collin, Gayle B.; Marshall, Jan D.; Stasi, Fabio; Maffei, Pietro; Vettor, Roberto; Naggert, Jürgen K. (2014). «GLUT4 defects in adipose tissue are early signs of metabolic alterations in Alms1GT/GT, a mouse model for obesity and insulin resistance». PloS One. 9 (10): e109540. ISSN 1932-6203. PMC 4192353 . PMID 25299671. doi:10.1371/journal.pone.0109540 
  13. ↑ www.scielo.br (PDF) http://www.scielo.br/pdf/abem/v50n2/29301.pdf. Consultado em 11 de dezembro de 2018  Em falta ou vazio |título= (ajuda)
  14. ↑ a b c Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. 408, 559, 626 p.
  15. ↑ a b c MACHADO, U. F. Transportadores de Glicose. São Paulo: Abril, 1998. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/abem/v42n6/v42n6a03.pdf> Acesso em: 10 dez. 2018.
  16. ↑ a b «Insulin-stimulated translocation of GLUT4 to the plasma membrane in rat hippocampus is PI3-kinase dependent». Brain Research (em inglês). 1296: 35–45. 16 de outubro de 2009. ISSN 0006-8993. PMC 2997526 . PMID 19679110. doi:10.1016/j.brainres.2009.08.005 
  17. ↑ a b Udayabanu, Malairaman; Patel, Sita Sharan (1 de março de 2014). «Urtica dioica extract attenuates depressive like behavior and associative memory dysfunction in dexamethasone induced diabetic mice». Metabolic Brain Disease (em inglês). 29 (1): 121–130. ISSN 1573-7365. doi:10.1007/s11011-014-9480-0 

Leitura adicional editar

Ligações externas editar

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