Nasceu em Nyon, entre Geneva e Lausanne, na Suíça. Quando tinha 12 anos construiu um avião de brincar em madeira que mais tarde patenteou. Frequentou a Escola Politécnica Federal de Lausana. Depois de ter completado o curso começou a trabalhar numa loja de máquinas de uma empresa de engenharia. No seu tempo livre era um montanhista amador e quando estava num dos seus habituais passeios pela montanha,e apercebeu-se que as sementes do arctium colavam constantemente na sua roupa e no pêlo do seu cão durante sua caminhadas diárias pelos Alpes. Examinando o material através de um microscópio, conseguiu distinguir diversos filamentos entrelaçados terminando em pequenos ganchos, causando assim a grande aderência nos tecidos.
Apesar da resistência da sociedade a esta ideia, De Mestral fundou a sua própria companhia e em 1951 patenteou o Velcro, vendendo 55.000 km por ano, tornou-se então um multimilionário.
Quando o seu pai morreu em 1966, De Mestral herda o castelo Suíço de Saint-Saphorin-sur-Morges. A 8 de Fevereiro de 1990 morre em Commugny, na Suíça.
