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Glibenclamida

composto químico
C23H28ClN3O5S
1-p-2-5-Cloro-o-anisamido-etil-fenil-sulfonil-3-ciclohexilurea

Glibenclamida, Gliburida ou Glibenciclamida é um agente antidiabético da classe das sulfonilureias de segunda geração. Utilizada no tratamento da diabetes mellitus tipo 2, sozinha ou em combinação com a um ou mais outros agentes antidiabéticos oral ou insulina como um auxiliar à dieta e exercícios físicos para obter o controle da diabetes mellitus tipo 2 (não insulino-dependente) em pacientes que não alcançam o controle glicêmico adequado somente com dieta e exercícios.[1]

Foi desenvolvido em 1966 em um estudo cooperativo entre a Boehringer Mannheim (agora parte da Roche) e a Hoechst (agora parte da Sanofi-Aventis).[2]

Nomes comerciais: Diabeta, Glynase, Micronase, Daonil, Glucolon, Semi-Daonil, Euglucon

Aspectos químicos e físicosEditar

Log P 3,93
Log D em ph=7 2,28
pka 5,3
Fórmula C23H28CIN3O5S
Massa molar 494,004 g/mol
Ponto de fusão 169 a 170 graus celsius

É praticamente insolúvel sob forma de pó cristalino branco, insolúvel em água, éter etílico, solúvel em dimetilformamida.[3]

DosesEditar

É vendido em doses de 2,5 e 5 mg. Pode ser tomado uma vez ao dia, com o café da manhã ou primeira refeição principal. Pode-se administrar duas vezes ao dia, em pacientes que recebem mais de 10 mg por dia ou mais de 6 mg podendo ser antes do almoço e jantar.[1]

Em adultosEditar

  • Em formulações convencionais há um limite de 12 mg por dia, no máximo;[4]
  • Em formulações micronizadas é de no máximo 12 mg por dia;[4]
  • Em combinações com metformina há um limite máximo de 20 mg de gliburida e 2 g de metformina por dia.[4]
  • Dosagem inicial em adultos previamente não tratados: via oral, inicialmente 2,5–3 mg por dia ( em formulações convencionais);combinação fixa com cloridrato de metformina 1,25 mg de Gliburida e 250 mg de cloridrato de metformina uma vez por dia.[5]
  • Para hiperglicemia grave: com HbA1c basal > 9% ou glicemia de jejum com valor maior que 200 mg/dL, é administrado 1,25 mg de gliburida e 250 mg de cloridrato de metformina duas vezes por dia, manhã e jantar.[4]

GeralEditar

  • A dosagem deve ser ajustada de acordo com a tolerância do paciente e a urina ou pelas determinações da glicemia de jejum. Deve ser feito o monitoramento da hemoglobina glicosilada para determinar a dosagem mínima efetiva e detectar falhas.[4][5]

Mecanismo de açãoEditar

Diabetes tipo 2 é caracterizada pela redução da sensibilidade das células   à glicose, e a perda da resposta de outros estímulos (como hormônios GI insulinotrópicos e sinalização),resultando na elevação do nível de glicemia, após as refeições, por conta da secreção de quantidade de insulina insuficiente. Essa dificuldade de identificar a glicose, leva a inaptidão de limitar a liberação hepática de glicose no decorrer do jejum. Pessoas com esse tipo de diabetes (em estágio inicial) possuem 50% da quantidade normal de células  ,essa perda pode estar relacionada com os efeitos da hiperglicemia.[6] A resistência a insulina em pacientes com esse tipo de diates tem associação com a adiposidade visceral, ou seja, altas taxas de ácidos graxos na circulação, gordura acumulada no corpo, entre os hepatócitos e músculos. Esses lipídios intracelulares, impedem diretamente a sinalização da insulina.[7]

Desta forma, a glibenclamida age estimulando as células   (beta) funcionais nas ilhotas pancreáticas, fazendo com que haja a secreção de insulina endógena pelo pâncreas. Consequentemente, diminui a concentração de glicose no sangue. Estes efeitos como a redução da produção hepática de glicose (gluconeogênese) e o aumento da capacidade de resposta à insulina e de ligação em tecidos periféricos, contribuem para a ação hipoglicemiantes.[1][7][8]

Reduz o dano cerebral causado por um AVC caso a barreira hemato-encefálica se rompa. Também possui atividade antileishmaniose.[9]

FarmacocinéticaEditar

AbsorçãoEditar

Biodisponibilidade

Quase completamente absorvido após a administração oral, é absorvida efetivamente pelo trato gastrointestinal.Pacientes com problema renal ou hepático podem ter uma concentração sérica aumentada. O alimento não afeta a taxa ou a extensão da absorção.[7]

Início de ação

A ação hipoglicêmica geralmente começa entre 45-60 minutos e no máximo 1,5-3 horas. Os efeitos hipoglicêmicos são evidentes durante 12-24 horas em pacientes não estando em jejum, podendo assim ser administrado uma vez ao dia.[7]

DistribuiçãoEditar

É distribuído em grande quantidade na bile. Aparentemente ela atravessa a placenta, não se sabe ao certo se é distribuído no leite materno. No plasma sanguíneo ela está ligada às proteínas, albumina (90-99% ou mais que isso pois para as glibenclamidas a ligação às proteínas plasmáticas é maior). Seu volume de distribuição é entorno de 0,2 L/kg.[4][7]

EliminaçãoEditar

São, aparentemente, completamente metabolizadas. Esse metabolismo é realizado pelo fígado e seus metabólitos são excretados na urina e fezes em proporções iguais. Possui meia-vida curta de 1,4-1,8 horas (para gliburida) e aproximadamente 10 horas para a gliburida e seus metabólitos , por mais que a meia vida seja curta seus efeitos hipoglicêmicos duram muito tempo (a razão pela qual isso ocorre ainda não está muito clara). Em pacientes com insuficiência renal grave a meia-vida será prolongada e a depuração diminuída[4][7]

AssociaçãoEditar

A Glibenclamida é administrada individualmente ou combinada com a metformina como auxiliar à dieta e exercícios. Tendo como finalidade o gerenciamento da Diabetes mellitus tipo 2, em pacientes que a hiperglicemia não pode ser controlada somente através da dieta.[10].

Há também a administração deste fármaco combinada com a insulina ou outros agentes antidiabéticos orais adjunto a dieta e exercícios, em pacientes que não alcançam a glicemia adequada controlada somente através da dieta, exercícios e com o agente antidiabético da mono terapia (a Metformina). A glibenclamida tratada com insulina é utilizada para melhorar o controle glicêmico e diminuir a dosagem de insulina em alguns pacientes com diabetes tipo 2.[4]

Este medicamento não é efetivo como única terapia em pacientes com diabetes tipo 1, nesses casos a administração da insulina é necessária. Em pacientes com diabetes mellitus complicada por acidose,cetose,coma, é necessário a administração da gliburida juntamente com a insulina, caso contrário não será efetivo.[4][11]

Efeitos colateraisEditar

É uma das principais causas de hipoglicemia medicamentosa e colestase, que pode causar icterícia. O risco de hipoglicemia é maior em pacientes com dificuldade de controle glicêmico, como idosos, alcoolistas, pacientes com problemas de tireoide, renais ou hepáticos. Aumenta o risco de mortalidade cardiovascular, especialmente em pacientes com doença coronária diagnosticada.[1]

Existem outros efeitos adversos como náuseas, azia, infecção do trato respiratório superior, diarreia, cefaleia, vômitos, dor abdominal, tonturas.

Recém-nascidos de gestantes que tiveram diabetes mellitus gestacional são, em geral, macrossômicos, isto é, têm peso acima da média (maior que 3 kg).

Advertências e PrecauçõesEditar

Efeito cardiovascularEditar

Foi observado o aumento da mortalidade cardiovascular ao ser administrado com outros agentes antidiabéticos da classe das sulfonilureias ( como por exemplo a tolbutamida, fenformina);[8]

Reações dermatológicas e sensitivasEditar

Possível reação alérgica da pele como por exemplo prurido, eritema, urticária, erupção maculopapular. Deve-se interromper a administração do medicamento se a reação persistir.[4][8]

HipoglicemiaEditar

Pacientes debilitados, desnutridos, com comprometimento renal ou hepático, insuficiência adrenal ou pituitária podem ser particularmente suscetíveis a uma hipoglicemia severa que ocasionalmente é fatal.

Exercícios pesados, ingestão de álcool, ingestão insuficiente de calorias ou uso combinado com um outro agente antidiabético pode aumentar os riscos. A hipoglicemia pode muitas vezes ter uma dificuldade no reconhecimento em pacientes geriátricos ou naqueles que tomam medicamentos que são agentes bloqueadores beta adrenérgicos.

Administração em criançasEditar

Segurança e eficácia não foram estabelecidas.[4]

Pessoas com deficiência hepáticaEditar

Aumenta o risco de hipoglicemia, nesses casos são recomendadas dosagens prudentes.[4]

Interações medicamentosasEditar

O efeito hipoglicêmico das glibenclamidas pode ser intensificado por conta de algumas interações[5] como:

Drogas Interação Gravidade Observação
Álcool[4][5] Uso simultâneo pode resultar em um

prolongado efeito hipoglicêmico, e reações dissulfiram-like.

Importante

(pode apresentar perigo a vida)

-
Anticoagulantes

(uso oral)[5]

Possível deslocamento de proteínas plasmáticas

e potencialização dos efeitos hipoglicêmicos.

Importante

(pode apresentar perigo a vida)

Há observação de efeitos adversos

quando a administração simultânea é iniciada.

Antifúngicos orais

(fluonazol, miconazol)[4]

Aumenta a concentração da Gliburida,

possível hipoglicemia

Moderado

(pode piorar o problema de saúde e/ou

pode ser necessária a alteração no tratamento)

Claritromicina[5] Uso simultâneo com Glibenclamida pode resultar em aumento da sua concentração plasmática aumentando o risco de hipoglicêmia. Moderado

(pode piorar o problema de saúde e/ou

pode ser necessária a alteração no tratamento)

Fluoroquinolona anti-infecciosos[5] Potencializa os efeitos hipoglicêmicos. Moderado
Inibidores da MAO[4] Potencializa os efeitos hipoglicêmicos. -
Sulfonamidas[4] Possível deslocamento de proteínas plasmáticas

e potencialização dos efeitos hipoglicêmicos.

Importante Há observação de efeitos adversos

quando a administração simultânea é iniciada.

E algumas outras interações que podem agravar a doença:

Droga
Diuréticos
Corticosteróides
Contraceptivos (oral)
Agentes Tireoidianos

Referências

  1. a b c d Vademecum: http://www.vademecum.es/principios-activos-glibenclamida-a10bb01
  2. Marble, A. (1971). «Glibenclamide, a New Sulphonylurea». Drugs (em inglês). 1 (2): 109–115. ISSN 0012-6667. doi:10.2165/00003495-197101020-00001 
  3. «Estudo da Correlação in vivo/in vitro empregando comprimidos de glibenclamida não bioequivalentes» (PDF) 
  4. a b c d e f g h i j k l m n o p «Glyburide: DynaMed». web.b.ebscohost.com. Consultado em 22 de novembro de 2018 
  5. a b c d e f g «Micromedex Products: Please Login». www.micromedexsolutions.com. Consultado em 21 de novembro de 2018 
  6. Butler, Emily A.; Egloff, Boris; Wilhelm, Frank H.; Smith, Nancy C.; Erickson, Elizabeth A.; Gross, James J. (março de 2003). «The social consequences of expressive suppression». Emotion (Washington, D.C.). 3 (1): 48–67. ISSN 1528-3542. PMID 12899316 
  7. a b c d e f Brunton; Chabner; Knollmann, Laurence; Bruce; Björn (2012). As bases farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. Nova York, Nova York: The Mc Graw-Hill Companies, AMGH Ltda. pp. 1255–1257 
  8. a b c «Glibenclamida» (PDF). Farmanguinhos/FioCruz. 2006. Consultado em 21 de novembro de 2018 
  9. Serrano-Martín X, Payares G, Mendoza-León A (December 2006). "Glibenclamide, a blocker of K+(ATP) channels, shows antileishmanial activity in experimental murine cutaneous leishmaniasis". Antimicrob. Agents Chemother. 50 (12): 4214–6. doi:10.1128/AAC.00617-06. PMC 1693980. PMID 17015627.
  10. Monami M, Luzzi C, Lamanna C, Chiasserini V, Addante F, Desideri CM, Masotti G, Marchionni N, Mannucci E (2006). "Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin". Diabetes Metab Res Rev 22 (6): 477–82. doi:10.1002/dmrr.642. PMID 16634115.
  11. «Pfizer, Inc., Pharmacia Corp., Pharmacia & Upjohn, Inc., Pharmacia & Upjohn Company, G.D. Searle & Co., G.D. Searle LLC, Searle LLC (Delaware), and Searle LLC (Nevada) v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (2007-1271)». Biotechnology Law Report. 27 (6): 607–615. Dezembro de 2008. ISSN 0730-031X. doi:10.1089/blr.2008.9905 

6. Lilja et al, 2007; Bussing & Gende, 2002; Leiba et al, 2004