Mycoplasma laboratorium

Mycoplasma laboratorium ou Synthia[b 1] refere-se a uma espécie sintética de bactéria. O projeto para construir a nova bactéria evoluiu desde o seu início. Inicialmente, o objetivo era identificar um conjunto mínimo de genes necessários para sustentar a vida a partir do genoma de Mycoplasma genitalium e reconstruir esses genes sinteticamente para criar um "novo" organismo. O Mycoplasma genitalium foi originalmente escolhido como base para este projeto porque, na época, possuía o menor número de genes de todos os organismos analisados. Mais tarde, o foco mudou para Mycoplasma mycoides e adotou uma abordagem mais de tentativa e erro.[b 2]

Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0
Classificação científica
Reino: Monera
Filo: Tenericutes
Classe: Mollicutes
Ordem: Mycoplasmatales
Família: Mycoplasmataceae
Gênero: Mycoplasma
Espécies
Subespécie:
M. m. JCVI-syn1.0
Nome trinomial
Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0
Gibson et al., 2010[a 1]
Sinônimo[a 2]
Mycoplasma laboratorium Reich, 2000

Para identificar os genes mínimos necessários para a vida, cada um dos 482 genes de M. genitalium foi excluído individualmente e a viabilidade dos mutantes resultantes foi testada. Isso resultou na identificação de um conjunto mínimo de 382 genes que teoricamente deveriam representar um genoma mínimo.[a 3] Em 2008, o conjunto completo de genes de M. genitalium foi construído em laboratório com marcas d'água adicionadas para identificar os genes como sintéticos.[b 3][a 4] No entanto, o M. genitalium cresce extremamente lentamente e o M. mycoides foi escolhido como o novo foco para acelerar experimentos com o objetivo de determinar o conjunto de genes realmente necessários para o crescimento.[b 4]

Em 2010, o genoma completo de M. mycoides foi sintetizado com sucesso a partir de um registro de computador e transplantado para uma célula existente de Mycoplasma capricolum que teve seu DNA removido.[b 5] Estima-se que o genoma sintético usado para este projeto tenha custado US$ 40 milhões e 200 homens-ano para produzir.[b 4] A nova bactéria conseguiu crescer e recebeu o nome de JCVI-syn1.0, ou Synthia. Após experimentação adicional para identificar um conjunto menor de genes que poderiam produzir um organismo funcional, foi produzido o JCVI-syn3.0, contendo 473 genes.[b 2] 149 desses genes são de função desconhecida.[b 2] Como o genoma do JCVI-syn3.0 é novo, é considerado o primeiro organismo verdadeiramente sintético.

Projeto Genoma MínimoEditar

A produção de Synthia é um esforço em biologia sintética no J. Craig Venter Institute por uma equipe de aproximadamente 20 cientistas liderados pelo ganhador do Nobel Hamilton Smith e incluindo o pesquisador de DNA Craig Venter e o microbiologista Clyde A. Hutchison III. O objetivo geral é reduzir um organismo vivo a seus elementos essenciais e, assim, entender o que é necessário para construir um novo organismo a partir do zero.[a 3] O foco inicial foi a bactéria M. genitalium, um parasita intracelular obrigatório cujo genoma consiste em 482 genes compreendendo 582.970 pares de bases, dispostos em um cromossomo circular (no momento em que o projeto começou, este era o menor genoma de qualquer organismo natural conhecido que pode ser cultivado em cultura livre). Eles usaram a mutagênese do transposão para identificar genes que não eram essenciais para o crescimento do organismo, resultando em um conjunto mínimo de 382 genes.[a 3] Esse esforço foi conhecido como Projeto Genoma Mínimo.[a 5]

Escolha do organismoEditar

MycoplasmaEditar

Mycoplasma é um gênero de bactérias da classe Mollicutes na divisão Tenericutes, caracterizada pela falta de uma parede celular (tornando-a Gram-negativa) devido ao seu estilo de vida parasitário ou comensal. Na biologia molecular, o gênero recebeu muita atenção, por ser um contaminante notoriamente difícil de erradicar em culturas de células de mamíferos (é imune a beta-lactâmicos e outros antibióticos),[a 6] e por seus usos potenciais como um organismo modelo devido ao seu pequeno tamanho do genoma.[a 7] A escolha do gênero para o projeto Synthia data de 2000, quando Karl Reich cunhou a frase Mycoplasma laboratorium.[a 2]

Outros organismos com pequenos genomasEditar

A partir de 2005, Pelagibacter ubique (uma α-proteobactéria da ordem Rickettsiales ) possui o menor genoma conhecido (1.308.759 pares de bases) de qualquer organismo de vida livre e é uma das menores células auto-replicantes conhecidas. É possivelmente a bactéria mais numerosa do mundo (talvez 1028 células individuais) e, juntamente com outros membros do clado SAR11, calcula-se que compõem entre um quarto e meio de todas as células bacterianas ou archaeais no oceano.[a 8] Foi identificado em 2002 por sequências de rRNA e foi totalmente sequenciado em 2005.[a 9] É extremamente difícil cultivar espécies que não atingem uma alta densidade de crescimento na cultura de laboratório.[a 10][a 11] Várias espécies recém-descobertas têm menos genes que M. genitalium, mas não são de vida livre: muitos genes essenciais que faltam em Hodgkinia cicadicola, Sulcia muelleri, Baumannia cicadellinicola (simbiontes de cigarras) e Carsonella ruddi (simbionte de hackberry pecíolo gall psyllid, Pachypsylla venusta[a 12]) pode ser codificada no núcleo hospedeiro.[a 13] O organismo com o menor conjunto conhecido de genes a partir de 2013 é Nasuia deltocephalinicola, um simbionte obrigatório. Possui apenas 137 genes e um tamanho de genoma de 112 kb.[a 14][b 6]

Nome da espécie Número de genes Tamanho (Mbp)
Candidatus Hodgkinia cicadicola Dsem [1] 169 0,14
Candidatus Carsonella ruddii PV [2] 182 0,16
Candidatus Sulcia muelleri GWSS [3] 227 0,25
Candidatus Sulcia muelleri SMDSEM [4] 242 0,28
Buchnera aphidicola str. Cinara cedri [5] 357 0,4261
Mycoplasma genitalium G37 [6] 475 0,58
Candidatus Phytoplasma mali [7] 479 0,6
Buchnera aphidicola str. Baizongia pistaciae [8] 504 0,6224
Nanoarchaeum equitans Kin4-M [9] 540 0,49

TécnicasEditar

Mycoplasma genitalium JCVI-1.0
Classificação científica
Reino: Bacteria
Filo: Tenericutes
Classe: Mollicutes
Ordem: Mycoplasmatales
Família: Mycoplasmataceae
Gênero: Mycoplasma
Espécie:
Subespécie:
M. g. JCVI-1.0
Nome trinomial
Mycoplasma genitalium JCVI-1.0
Gibson et al., 2008[a 15]

Várias técnicas de laboratório tiveram que ser desenvolvidas ou adaptadas para o projeto, uma vez que exigia síntese e manipulação de pedaços muito grandes de DNA.

Transplante de genoma bacterianoEditar

Em 2007, a equipe de Venter relatou que eles conseguiram transferir o cromossomo da espécie Mycoplasma mycoides para Mycoplasma capricolum por:

  • isolamento do genoma de M. mycoides : lise suave de células aprisionadas em ágar - ágar fundido misturado com células e deixado para formar um gel - seguido de eletroforese em gel de campo de pulso e a banda do tamanho correto (1,25 Mpb circular) sendo isolada;
  • tornar competentes as células receptoras de M. capricolum : o crescimento em meios ricos seguiu a fome em meios pobres, onde a fome de nucleotídeos resulta na inibição da replicação do DNA e na alteração da morfologia; e
  • transformação mediada por polietilenoglicol do cromossomo circular em células livres de DNA, seguida de seleção.[a 16]

O termo transformação é usado para se referir à inserção de um vetor em uma célula bacteriana (por eletroporação ou choque elétrico). Aqui, o transplante é usado como transplante nuclear.

Síntese bacteriana de cromossomosEditar

Em 2008, o grupo de Venter descreveu a produção de um genoma sintético, uma cópia da sequência G37 de M. genitalium L43967, por meio de uma estratégia hierárquica:[a 15]

  • Síntese → 1kbp: A sequência do genoma foi sintetizada por Blue Heron em 1.078 cassetes de 1080bp com sobreposição de 80bp e locais de restrição NotI (cortador ineficiente, porém pouco frequente).
  • Ligação → 10kbp: 109 grupos de uma série de 10 cassetes consecutivas foram ligados e clonados em E. coli em um plasmídeo e a permutação correta foi verificada por sequenciação.
  • PCR Multiplex → 100kbp: 11 Grupos de uma série de 10 conjuntos consecutivos de 10kbp (cultivados em leveduras) foram unidos por PCR multiplex, usando um par de primers para cada conjunto de 10kbp.
  • Isolamento e recombinação → os conjuntos secundários foram isolados, unidos e transformados em esferoplastos de levedura sem uma sequência vetorial (presente no conjunto 811-900).

O genoma deste resultado de 2008, M. genitalium JCVI-1.0, é publicado no GenBank como CP001621.1. Não deve ser confundido com os organismos sintéticos posteriores, rotulados JCVI-syn, baseados em M. mycoides.[a 15]

Genoma sintéticoEditar

Em 2010, Venter e seus colegas criaram o Mycoplasma mycoides, a cepa JCVI-syn1.0, com um genoma sintético.[a 1] Inicialmente, a construção sintética não funcionou; portanto, para identificar o erro - que causou um atraso de 3 meses em todo o projeto[b 4] -, uma série de construções semi-sintéticas foi criada. A causa da falha foi uma mutação de desvio de quadro único no DnaA, um fator de iniciação da replicação.[a 1]

O objetivo de construir uma célula com um genoma sintético era testar a metodologia, como um passo para criar genomas modificados no futuro. O uso de um genoma natural como modelo minimizou as fontes potenciais de falha. Várias diferenças estão presentes no Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0 em relação ao genoma de referência, notadamente um transposon IS1 de E.coli IS1 (uma infecção do estágio de 10kb) e uma duplicação de 85bp, além de elementos necessários à propagação em leveduras e resíduos de sites de restrição.[a 1]

Houve controvérsia sobre se o JCVI-syn1.0 é um verdadeiro organismo sintético. Enquanto o genoma foi sintetizado quimicamente em muitas partes, ele foi construído para corresponder ao genoma parental de perto e transplantado para o citoplasma de uma célula natural. O DNA por si só não pode criar uma célula viável: proteínas e RNAs são necessários para a leitura do DNA e membranas lipídicas são necessárias para compartimentar o DNA e o citoplasma. No JCVI-syn1.0, as duas espécies usadas como doador e receptor são do mesmo gênero, reduzindo possíveis problemas de incompatibilidade entre as proteínas no citoplasma do hospedeiro e o novo genoma.[a 17] Paul Keim (geneticista molecular da Universidade do Norte do Arizona em Flagstaff) observou que "existem grandes desafios pela frente antes que os engenheiros genéticos possam misturar, combinar e projetar completamente o genoma de um organismo a partir do zero".[b 4]

Marcas d'águaEditar

 
Marca d'água oculta em um chip semicondutor de 1976, agindo como uma assinatura de seus criadores. De maneira análoga, JC Venter e sua equipe adicionaram marcas d'água usando códons de terminação para assinar sua criação.

Um recurso muito divulgado do JCVI-syn1.0 é a presença de sequências de marcas d'água. As 4 marcas d'água (mostradas na Figura S1 no material suplementar do artigo[a 1]) são mensagens codificadas escritas no DNA, com comprimento de 1246, 1081, 1109 e 1222 pares de bases, respectivamente. Essas mensagens não usavam o código genético padrão, no qual sequências de 3 bases de DNA codificam aminoácidos, mas um novo código inventado para esse fim, que os leitores eram desafiados a resolver.[b 7] O conteúdo das marcas d'água é o seguinte:

  1. Marca d'água 1: um script HTML que lê em um navegador como texto parabenizando o decodificador e instruções sobre como enviar um email aos autores para comprovar a decodificação.
  2. Marca d'água 2: uma lista de autores e uma citação de James Joyce: "Viver, errar, cair, triunfar, recriar a vida fora da vida".
  3. Marca d'água 3: mais autores e uma citação de Robert Oppenheimer (sem créditos): "Veja as coisas não como são, mas como podem ser".
  4. Marca d'água 4: mais autores e uma citação de Richard Feynman: "O que não posso construir, não consigo entender".

JCVI-syn3.0Editar

 
O gene funciona no genoma mínimo do organismo sintético, Syn 3.[a 18]

Em 2016, o Venter Institute usou genes do JCVI-syn1.0 para sintetizar um genoma menor chamado JCVI-syn3.0, que contém 531.560 pares de bases e 473 genes.[b 8] Em 1996, depois de comparar M. genitalium com outra pequena bactéria Haemophilus influenza, Arcady Mushegian e Eugene Koonin propuseram que houvesse um conjunto comum de 256 genes que poderia ser um conjunto mínimo de genes necessários para a viabilidade.[b 9][a 19] Nesse novo organismo, o número de genes só pode ser reduzido para 473, 149 dos quais têm funções completamente desconhecidas.[b 9]

O JCVI-syn3A é um organismo sintético que contém sete genes principais que o ajudam a se dividir como as células normais. Foi construído a partir da célula sintética JCVI-syn3.0 existente.[1] Enquanto JCVI-syn3.0 poderia construir proteínas e replicar seu DNA sem problemas, a célula minimalista não poderia se dividir em esferas uniformes. Em vez disso, ele se dividiu ao acaso, produzindo células-filhas de muitas formas e tamanhos diferentes. Os cientistas decidiram consertar esse problema adicionando genes de volta à célula despojada.[2] Após anos de trabalho, os cientistas produziram JCVI-syn3A, que contém um total de 492 genes. Sete desses genes são essenciais para a divisão celular normal.[3]

Preocupações e controvérsiasEditar

RecepçãoEditar

Em 6 de outubro de 2007, Craig Venter anunciou em entrevista ao jornal britânico The Guardian que a mesma equipe havia sintetizado quimicamente uma versão modificada do cromossomo único do Mycoplasma genitalium. O genoma sintetizado ainda não havia sido transplantado para uma célula em funcionamento. No dia seguinte, o grupo de bioética canadense ETC Group divulgou uma declaração através de seu representante, Pat Mooney, dizendo que a "criação" de Venter era "um chassi no qual você poderia construir quase tudo. Poderia ser uma contribuição para a humanidade, como novas drogas, ou uma enorme ameaça para a humanidade, como armas biológicas". Venter comentou "Estamos lidando com grandes idéias. Estamos tentando criar um novo sistema de valores para a vida. Ao lidar com essa escala, você não pode esperar que todos sejam felizes."[b 10]

Em 21 de maio de 2010, a Science informou que o grupo Venter sintetizou com sucesso o genoma da bactéria Mycoplasma mycoides a partir de um registro de computador e transplantou o genoma sintetizado para a célula existente de uma bactéria Mycoplasma capricolum que teve seu DNA removido. A bactéria "sintética" era viável, ou seja, capaz de se replicar.[b 1] Venter a descreveu como "a primeira espécie ... a ter seus pais como um computador".[b 11]

A criação de uma nova bactéria sintética, JCVI-3.0, foi anunciada na Science em 25 de março de 2016. Possui apenas 473 genes. Venter o chamou de "o primeiro organismo projetista da história" e argumentou que o fato de 149 dos genes necessários terem funções desconhecidas significa que "todo o campo da biologia está perdendo um terço do que é essencial para a vida".[a 20]

Cobertura da imprensaEditar

O projeto recebeu uma grande quantidade de cobertura da imprensa devido ao talento de Venter, na medida em que Jay Keasling, um biólogo sintético pioneiro e fundador da Amyris, comentou que "a única regulamentação de que precisamos é da boca do meu colega".[b 12]

UtilitárioEditar

Venter argumentou que as bactérias sintéticas são um passo para a criação de organismos para fabricar hidrogênio e biocombustíveis, e também para absorver dióxido de carbono e outros gases de efeito estufa. George M. Church, outro pioneiro em biologia sintética, expressou a visão contrastante de que a criação de um genoma totalmente sintético não é necessária, uma vez que a E. coli cresce mais eficientemente que a M. genitalium, mesmo com todo o seu DNA extra; ele comentou que genes sintéticos foram incorporados ao E.coli para executar algumas das tarefas acima.[b 13]

Propriedade intelectualEditar

O J. Craig Venter Institute registrou patentes para o genoma do laboratório Mycoplasma (o "genoma bacteriano mínimo") nos EUA e internacionalmente em 2006.[b 14][b 15][a 21] O grupo ETC, um grupo canadense de bioética, protestou com o argumento de que a patente tinha escopo muito amplo.[b 16]

Projetos similaresEditar

De 2002 a 2010, uma equipe da Academia Húngara de Ciências criou uma variedade de Escherichia coli chamada MDS42, que agora é vendida pela Scarab Genomics de Madison, WI, sob o nome de "Clean Genome". E.coli ",[b 17] onde 15% do genoma da cepa parental (E. coli K-12 MG1655) foram removidos para auxiliar na eficiência da biologia molecular, removendo elementos de inserção, pseudogenes e fagos, resultando em melhor manutenção de genes tóxicos codificados por plasmídeo, que geralmente são inativados por transposons.[a 22][a 23][a 24] Máquinas de bioquímica e replicação não foram alteradas.

ReferênciasEditar

A – Fontes primáriasEditar

  1. a b c d e Gibson, D. G.; Glass, J. I.; Lartigue, C.; Noskov, V. N.; Chuang, R.-Y.; Algire, M. A.; Benders, G. A.; Montague, M. G.; Ma, L.; Moodie, M. M.; Merryman, C.; Vashee, S.; Krishnakumar, R.; Assad-Garcia, N.; Andrews-Pfannkoch, C.; Denisova, E. A.; Young, L.; Qi, Z.-Q.; Segall-Shapiro, T. H.; Calvey, C. H.; Parmar, P. P.; Hutchison, C. A.; Smith, H. O.; Venter, J. C. (20 de maio de 2010). «Creation of a Bacterial Cell Controlled by a Chemically Synthesized Genome». Science. 329 (5987): 52–56. Bibcode:2010Sci...329...52G. PMID 20488990. doi:10.1126/science.1190719 
  2. a b Reich, KA (June 2000). "The search for essential genes". Research in Microbiology. 151 (5): 319–24. doi:10.1016/S0923-2508(00)00153-4. PMID 10919511. In addition, the difficult genetics in these organisms makes subsequent verification of essentiality by directed knockouts problematic and virtually precludes the possibility of performing a de novo synthesis of ‘M. laboratorium’, the origin of the attention in the popular press.
  3. a b c Glass. «Essential genes of a minimal bacterium». Proceedings of the National Academy of Sciences. 103: 425–430. Bibcode:2006PNAS..103..425G. PMC 1324956 . PMID 16407165. doi:10.1073/pnas.0510013103 
  4. Gibson. «Complete Chemical Synthesis, Assembly, and Cloning of a Mycoplasma genitalium Genome». Science (em inglês). 319: 1215–1220. Bibcode:2008Sci...319.1215G. ISSN 0036-8075. PMID 18218864. doi:10.1126/science.1151721 
  5. «Mycoplasmas and the minimal genome concept». Molecular Biology and Pathogenicity of Mycoplasmas (Razin S, Herrmann R, eds.). Kluwer Academic/Plenum. New York: [s.n.] 2002. pp. 221–54. ISBN 978-0-306-47287-9 
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B – Imprensa popularEditar

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  4. a b c d Pennisi E. «Genomics. Synthetic genome brings new life to bacterium» (PDF). Science. 328: 958–9. PMID 20488994. doi:10.1126/science.328.5981.958 
  5. Katsnelson. «Researchers start up cell with synthetic genome». Nature (em inglês). ISSN 0028-0836. doi:10.1038/news.2010.253 
  6. Zimmer, Carl. «And the Genomes Keep Shrinking...». National Geographic 
  7. Ken Shirriff. «Using Arc to decode Venter's secret DNA watermark». Ken Shirriff's blog 
  8. First Minimal Synthetic Bacterial Cell. Astrobiology Web. March 24, 2016.
  9. a b «The Mysterious Thing About a Marvelous New Synthetic Cell» 
  10. «I am creating artificial life, declares US gene pioneer». The Guardian 
  11. «How scientists made 'artificial life'». BBC News 
  12. Andrew Pollack, His Corporate Strategy: The Scientific Method, NYTimes, September 4, 2010
  13. Longest Piece of Synthetic DNA Yet, Scientific American News, 24 January 2008
  14. "Artificial life: Patent pending", The Economist, June 14, 2007. Retrieved October 7, 2007.
  15. Roger Highfield, "Man-made microbe 'to create endless biofuel'", Telegraph, June 8, 2007. Retrieved October 7, 2007.
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  17. «Scarab Genomics LLC. Company web site.» 

Ligações externasEditar

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  2. March 2021, Nicoletta Lanese-Staff Writer 29. «Scientists built a perfectly self-replicating synthetic cell». livescience.com (em inglês). Consultado em 30 de março de 2021 
  3. «Scientists developed artificial cell that grows like a natural one». WION (em inglês). Consultado em 30 de março de 2021