Paradoxo de Peto

O paradoxo de Peto diz que, no nível das espécies, a incidência de câncer não parece se correlacionar com o número de células de um organismo.[1] Por exemplo, a incidência de câncer em humanos é muito maior do que a incidência de câncer em baleias,[2] apesar das baleias terem mais células do que os humanos. Se a probabilidade de carcinogênese fosse constante entre as células, seria de se esperar que as baleias tivessem uma incidência maior de câncer do que os humanos. O paradoxo de Peto deve o seu nome ao estatístico e epidemiologista inglês Richard Peto, que foi o primeiro a observar essa conexão.

HistóriaEditar

Peto formulou o paradoxo pela primeira vez em 1977.[3] Escrevendo uma revisão do modelo de múltiplos estágios do câncer, Peto observou que, em uma base célula-por-célula, os humanos eram muito menos suscetíveis ao câncer do que os ratos. Peto prosseguiu, sugerindo que as considerações evolutivas eram provavelmente responsáveis pelas taxas variáveis de carcinogênese por célula entre as espécies. O paradoxo permanece sem solução até hoje.

Na mesma espécieEditar

Dentro de membros da mesma espécie, o risco de câncer e o tamanho do corpo parecem estar positivamente correlacionados, mesmo quando outros fatores de risco são controlados.[4]

Um estudo longitudinal de 25 anos com 17.738 servidores públicos britânicos do sexo masculino, publicado em 1998, mostrou uma correlação positiva entre altura e incidência de câncer com um alto grau de confiança estatística, mesmo após fatores de risco como tabagismo serem controlados.[5] Um estudo semelhante de 2011 com mais de um milhão de mulheres britânicas encontrou fortes evidências estatísticas de uma relação entre câncer e altura, mesmo depois de controlar uma série de fatores de risco socioeconômicos e comportamentais.[6] Uma análise de 2011 das causas de morte de 74.556 cães domésticos norte-americanos descobriu que a incidência de câncer foi mais baixa nas raças menores, confirmando os resultados de estudos anteriores.[7]

Entre as espéciesEditar

Entre as espécies, no entanto, a relação se desfaz. Em um estudo de 2015, o Zoológico de San Diego pesquisou resultados de 36 espécies diferentes de mamíferos, variando em tamanho desde o rato de grama listrada, de 51 gramas, até o elefante, de 4.800 quilos, quase 100.000 vezes maior. O estudo não encontrou nenhuma relação entre o tamanho do corpo e a incidência de câncer, oferecendo suporte empírico para a observação inicial de Peto.[8]

Considerações evolutivasEditar

A evolução da multicelularidade exigiu a supressão do câncer até certo ponto,[9] e conexões foram encontradas entre as origens da multicelularidade e o câncer.[10][11] Para construir corpos maiores e com vida mais longa, os organismos exigiam maior supressão do câncer. As evidências sugerem que grandes organismos, como os elefantes, têm mais adaptações que os permitem escapar do câncer.[12] A razão pela qual organismos de tamanho intermediário têm relativamente poucos desses genes pode ser porque a vantagem de prevenir o câncer que esses genes conferiam era, para organismos de tamanho moderado, superada por suas desvantagens - particularmente redução da fertilidade.[13]

Várias espécies desenvolveram mecanismos para suprimir o câncer.[14] Um artigo na Cell Reports em janeiro de 2015 afirmou ter encontrado genes na baleia-da-groenlândia (Balaena mysticetus) que podem estar associados à longevidade.[15] Na mesma época, uma segunda equipe de pesquisadores identificou um polissacarídeo no rato-toupeira pelado que parecia bloquear o desenvolvimento de tumores.[16] Em outubro de 2015, dois estudos independentes mostraram que os elefantes têm 20 cópias do gene supressor de tumor TP53 em seu genoma, enquanto os humanos e outros mamíferos têm apenas um.[17] Pesquisas adicionais mostraram 14 cópias do gene presente no DNA de mamutes preservados, mas apenas uma cópia do gene no DNA de peixes-boi e hyracoidea, os parentes vivos mais próximos do elefante.[18] Os resultados sugerem uma relação evolutiva entre o tamanho do animal e a supressão do tumor, como Peto havia teorizado.

Considerações metabólicas e de tamanho de célulaEditar

Um artigo de 2014 no jornal Evolutionary Applications enfatizou o que os autores chamaram de "uma relação amplamente subestimada do tamanho das células com o metabolismo e as taxas de divisão celular entre as espécies" como fatores-chave subjacentes ao paradoxo, e concluiu que "organismos maiores têm células maiores e que se dividem mais lentamente e com menor gasto de energia, reduzindo significativamente o risco de iniciação do câncer."[19]

Pesquisa médicaEditar

A aparente capacidade de animais grandes de suprimir o câncer em um grande número de células estimulou um campo ativo de pesquisa médica.[13]

Em um experimento, camundongos de laboratório foram geneticamente alterados para expressar antígenos tumorais TP53 ativos "sempre ligados", semelhantes aos encontrados em elefantes. Os camundongos mutantes exibiram capacidade de supressão tumoral aumentada, mas também mostraram sinais de envelhecimento prematuro.[20]

Outro estudo colocou o p53 sob controle regulatório normal e não encontrou sinais de envelhecimento prematuro.[21]

Ver tambémEditar

ReferênciasEditar

  1. Peto, R.; Roe, F. J. C.; Lee, P. N.; Levy, L.; Clack, J. (outubro de 1975). «Cancer and ageing in mice and men». British Journal of Cancer. 32 (4): 411–426. PMC 2024769 . PMID 1212409. doi:10.1038/bjc.1975.242 
  2. Nagy, John D.; Victor, Erin M.; Cropper, Jenese H. (2007). «Why don't all whales have cancer? A novel hypothesis resolving Peto's paradox». Integrative and Comparative Biology. 47 (2): 317–328. PMID 21672841. doi:10.1093/icb/icm062 
  3. Nunney, Richard (janeiro de 2013). «The real war on cancer: the evolutionary dynamics of cancer suppression». Evolutionary Applications. 6 (1): 11–19. PMC 3567467 . PMID 23396311. doi:10.1111/eva.12018 
  4. Caulin, Aleah; Maley, Carlo (abril de 2011). «Peto's Paradox: Evolution's Prescription for Cancer Prevention». Trends in Ecology and Evolution. 26 (4): 175–182. PMC 3060950 . PMID 21296451. doi:10.1016/j.tree.2011.01.002 
  5. Smith, George; Shipley, Martin (14 de novembro de 1998). «Height and mortality from cancer among men: prospective observational study». BMJ. 317 (7169): 1351–1352. PMC 28717 . PMID 9812932. doi:10.1136/bmj.317.7169.1351 
  6. Jane Green; Benjamin J Cairns; Delphine Casabonne; F Lucy Wright; Gillian Reeves; Valerie Beral; Million Women Study collaborators (agosto de 2011). «Height and cancer incidence in the Million Women Study: prospective cohort, and meta-analysis of prospective studies of height and total cancer risk». Lancet Oncology. 12 (8): 785–794. PMC 3148429 . PMID 21782509. doi:10.1016/S1470-2045(11)70154-1 
  7. Fleming, J.M.; Creevy, K.E. (25 de fevereiro de 2011). «Mortality in North American Dogs from 1984 to 2004: An Investigation into Age-, Size-, and Breed-Related Causes of Death». Journal of Veterinary Internal Medicine. 25 (2): 187–198. PMID 21352376. doi:10.1111/j.1939-1676.2011.0695.x 
  8. Schiffman, Joshua (8 de outubro de 2015), «Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans», JAMA, 314 (17): 1850–60, PMC 4858328 , PMID 26447779, doi:10.1001/jama.2015.13134 
  9. Caulin, A. F.; Maley, C. C. (2011). «Peto's Paradox: Evolution's prescription for cancer prevention». Trends in Ecology & Evolution. 26 (4): 175–182. PMC 3060950 . PMID 21296451. doi:10.1016/j.tree.2011.01.002 
  10. Kobayashi, H; Man, S (15 de abril de 1993). «Acquired multicellular-mediated resistance to alkylating agents in cancer». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (8): 3294–8. Bibcode:1993PNAS...90.3294K. PMC 46286 . PMID 8475071. doi:10.1073/pnas.90.8.3294 
  11. Domazet-Lošo, Tomislav; Tautz, Diethard (21 de maio de 2010). «Phylostratigraphic tracking of cancer genes suggests a link to the emergence of multicellularity in metazoa». BMC Biology. 8 (66). 66 páginas. PMC 2880965 . PMID 20492640. doi:10.1186/1741-7007-8-66 
  12. Dang, Chi (2012). «Links between metabolism and cancer». Genes & Development. 26 (9): 877–90. PMC 3347786 . PMID 22549953. doi:10.1101/gad.189365.112 
  13. a b Gewin, Virginia (21 de janeiro de 2013). «Massive animals may hold secrets of cancer suppression». Nature News. doi:10.1038/nature.2013.12258. Consultado em 12 de março de 2014 
  14. Zimmer, Carl (8 de outubro de 2015). «Elephants: Large, Long-Living and Less Prone to Cancer». The New York Times. Consultado em 13 de outubro de 2015 
  15. Keane, Michael; Semeiks, Jeremy; Webb, Andrew E.; Li, Yang I.; Quesada, Víctor; Craig, Thomas; Madsen, Lone Bruhn; van Dam, Sipko; Brawand, David (6 de janeiro de 2015). «Insights into the Evolution of Longevity from the Bowhead Whale Genome». Cell Reports. 10 (1): 112–122. PMC 4536333 . PMID 25565328. doi:10.1016/j.celrep.2014.12.008 
  16. Xian, T.; Azpurua, J. (27 de janeiro de 2015). «INK4 locus of the tumor-resistant rodent, the naked mole rat, expresses a functional p15/p16 hybrid isoform.». Proceedings of the National Academy of Sciences. 112 (4): 1053–8. Bibcode:2015PNAS..112.1053T. PMC 4313802 . PMID 25550505. doi:10.1073/pnas.1418203112 
  17. Callaway, E. (8 de outubro de 2015). «How elephants avoid cancer: Pachyderms have extra copies of a key tumour-fighting gene.». Nature. 526. doi:10.1038/nature.2015.18534 
  18. Sulak, Michael; Fong, Lindsey; Mika, Katelyn; Chigurupati, Sravanthi; Yon, Lisa; Mongan, Nigel P.; Emes, Richard D.; Lynch, Vincent J. (19 de setembro de 2016). «TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants». eLife. 5: e11994. PMC 5061548 . PMID 27642012. doi:10.7554/eLife.11994 
  19. MacIak, S.; Michalak, P. (2015). «Cell size and cancer: A new solution to Peto's paradox?». Evolutionary Applications. 8 (1): 2–8. PMC 4310577 . PMID 25667599. doi:10.1111/eva.12228 
  20. Tyner, Stuart D.; Venkatachalam, Sundaresan; Choi, Jene; Jones, Stephen; Ghebranious, Nader; Igelmann, Herbert; Lu, Xiongbin; Soron, Gabrielle; Cooper, Benjamin (janeiro de 2002). «p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes». Nature. 415 (6867): 45–53. Bibcode:2002Natur.415...45T. PMID 11780111. doi:10.1038/415045a 
  21. García-Cao, Isabel; García-Cao, Marta; Martín-Caballero, Juan; Criado, Luis M.; Klatt, Peter; Flores, Juana M.; Weill, Jean-Claude; Blasco, María A.; Serrano, Manuel (15 de novembro de 2002). «'Super p53' mice exhibit enhanced DNA damage response, are tumor resistant and age normally». The EMBO Journal. 21 (22): 6225–6235. PMC 137187 . PMID 12426394. doi:10.1093/emboj/cdf595