Bromodomínio
Um bromodomínio é uma domínio proteico de aproximadamente 110 aminoácidos que reconhecem resíduos de lisina monoacetilados, como os presentes nas caudas N-terminais de histonas. A afinidade dos domínios é maior por sítios com múltiplas acetilações próximas. Esse reconhecimento é frequentemente um pré-requisito para a associação detonas a outras proteínas, o que está fortemente envolvido ao remodelamento da cromatina. O domínio em si adota um dobramento do tipo " todo-α", um feixe de quatro alfa-hélices, cada uma separada por regiões conectoras de diferentes tamanhos, formando bolsões ("pockets") hidrofóbicos capazes de reconhecer lisina acetiladas.[1][2]
Descoberta & etimologia editar
O bromodomínio foi identificado como um motivo estrutural por John W. Tamkun e colegas estudando o gene Brahma/brm,de Drosophila, e mostrando similiaridade de sequência a proteínas envolvidas na ativação transcricional.[3] O nome "bromodomínio" é derivado da relação do domíno com o gene Brahma e não possui relação com o elemento químico bromo.
Exemplos editar
Um exemplo conhecido de família de bromodomínos é a família BET ("Bromodomain and ExtraTerminal"). BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT fazem parte dos membros dessa família. Proteínas como ASH1L também contém bromodomínios. A disfunção de proteínas do grupo BRD é relacionada a doenças como o carcinoma de célula escamosa, além de outras formas de câncer.[4]
Histona acetiltransferases, incluindo EP300 e PCAF, possuem não só domínios acetil-transferase como, também, bromodomínios.[5][6][7]
Inibição farmacológica editar
Os membros da família BET são considerados potenciais alvos terapêuticos para tratamento de câncer. Tais inibidores de BET já demonstraram efeito terapêutico em uma variedade de modelos pré-clínicos de câncer e estão passando por testes clínicos nos Estados Unidos.[8]
Já foram desenvolvidos também inibidores de bromodomínios não-BET, como as proteínas BRD7 and BRD9.[9][10]
Ver também editar
Referências
- ↑ PDB: 1e6i; Owen DJ, Ornaghi P, Yang JC, Lowe N, Evans PR, Ballario P, Neuhaus D, Filetici P, Travers AA (November 2000).
- ↑ Zeng L, Zhou MM (fevereiro de 2002). «Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain». FEBS Lett. 513 (1): 124–8. PMID 11911891. doi:10.1016/S0014-5793(01)03309-9
- ↑ Tamkun JW, Deuring R, Scott MP, Kissinger M, Pattatucci AM, Kaufman TC, Kennison JA (fevereiro de 1992). «brahma: a regulator of Drosophila homeotic genes structurally related to the yeast transcriptional activator SNF2/SWI2». Cell. 68 (3): 561–72. PMID 1346755. doi:10.1016/0092-8674(92)90191-E
- ↑ Filippakopoulos, Panagis (2012). «Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family». Cell. 149 (1): 214–231. doi:10.1016/j.cell.2012.02.013
- ↑ Dhalluin, C; Carlson, J. E.; Zeng, L; He, C; Aggarwal, A. K.; Zhou, M. M.; Zhou, Ming-Ming (1999). «Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain». Nature. 399 (6735): 491-6. PMID 10365964. doi:10.1038/20974
- ↑ Santillan, D. A.; Theisler, C. M.; Ryan, A. S.; Popovic, R; Stuart, T; Zhou, M. M.; Alkan, S; Zeleznik-Le, N. J. (2006). «Bromodomain and histone acetyltransferase domain specificities control mixed lineage leukemia phenotype». Cancer Research. 66 (20): 10032-9. PMID 17047066. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2597
- ↑ Hay, D. A.; Fedorov, O; Martin, S; Singleton, D. C.; Tallant, C; Wells, C; Picaud, S; Philpott, M; Monteiro, O. P.; Rogers, C. M.; Conway, S. J.; Rooney, T. P.; Tumber, A; Yapp, C; Filippakopoulos, P; Bunnage, M. E.; Müller, S; Knapp, S; Schofield, C. J.; Brennan, P. E. (2014). «Discovery and optimization of small-molecule ligands for the CBP/p300 bromodomains». Journal of the American Chemical Society. 136 (26): 9308-19. PMC 4183655
. PMID 24946055. doi:10.1021/ja412434f
- ↑ Shi, Junwei (2014). «The Mechanisms behind the Therapeutic Activity of BET Bromodomain Inhibition». Molecular Cell. 54 (5): 728–736. doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016
- ↑ Clark, P. G.; Vieira, L. C.; Tallant, C; Fedorov, O; Singleton, D. C.; Rogers, C. M.; Monteiro, O. P.; Bennett, J. M.; Baronio, R; Müller, S; Daniels, D. L.; Méndez, J; Knapp, S; Brennan, P. E.; Dixon, D. J. (2015). «LP99: Discovery and Synthesis of the First Selective BRD7/9 Bromodomain Inhibitor». Angewandte Chemie International Edition: n/a. PMID 25864491. doi:10.1002/anie.201501394
- ↑ Theodoulou, N. H.; Bamborough, P; Bannister, A. J.; Becher, I; Bit, R. A.; Che, K. H.; Chung, C. W.; Dittmann, A; Drewes, G; Drewry, D. H.; Gordon, L; Grandi, P; Leveridge, M; Lindon, M; Michon, A. M.; Molnar, J; Robson, S. C.; Tomkinson, N. C.; Kouzarides, T; Prinjha, R. K.; Humphreys, P. G. (2015). «The Discovery of I-BRD9, a Selective Cell Active Chemical Probe for Bromodomain Containing Protein 9 Inhibition». Journal of Medicinal Chemistry. 150430080108003 páginas. PMID 25856009. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00256
