CYP2D6

CYP2D6
	CYP2D6Estrutura da proteína CYP2D6.
Indicadores
Símbolo	CYP2D6
Entrez	1565
RefSeq	NM_000106
UniProt	P10635
Outros dados
Locus	Cr. 22 [1]
Estruturas disponíveis
PDB	5tft, 5tfu, 4xry, 4xrz, 4xxs, 4wnt

Citocromo P450 2D6 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene CYP2D6. CYP2D6 é expressa primariamente no fígado, mas apresenta também alta expressão em áreas do sistema nervoso central, incluindo a substância negra.

CYP2D6, é um membro do sistema de moonoxigenases citocromo P450 e é uma das enzimas mais importantes no metabolismo de xenobióticos no corpo. Em particular, a CYP2D6 é responsável pelo metabolismo e eliminação de aproximadamente 25% das drogas utilizadas clinicamente por um processo chamado de O-demetilação.^[1] Essa enzima também metaboliza várias substâncias endógenas como hidroxitriptaminas e neuroesteroides.^[1]

Há uma variação considerável na eficiência e na quantidade de CYP2D6 produzida entra indivíduos. Sendo assim, para drogas que são metabolizadas por CYP2D6, certos indivíduos eliminarão essas drogas rapidamente (metabolizadores ultrarrápidos) enquanto outros o farão lentamente (metabolizadores lentos). Se uma droga é metabolizada muito rápida a sua eficácia pode ser diminuída, e, se ela é metabolizada muito lentamente, podem aparecer efeitos tóxicos.^[2] Dessa forma, a dosagem de uma droga pode precisar de ajuste, levando em consideração a velocidade do metabolismo por CYP2D6.^[3]

Além disso, outras drogas podem funcionar como inibidores da atividade da CYP2D6 ou indutores da expressão da enzima, o que pode levar a menor ou maior atividade, respectivamente. Se tal droga for tomada ao mesmo tempo com uma outra droga que seja um substrato de CYP2D6, a primeira pode afetar a taxa de eliminação da segunda através do processo de interação medicamentosa entre drogas.^[2]

Gene editar

O gene é localizado próximo a dois pseudogenes da citocromo P450 no cromossomo 22q13.1. Variantes de transcrição através de splicing alternativo codificando diferentes isoformas já foram descritas para esse gene.^[4]

Variabilidade genotípica/fenotípica editar

CYP2D6 apresenta a maior variabilidade fenotípica entre as CYPs, em grande parte devido a polimorfismos genéticos. O genótipo explica a função normal, reduzida ou não existente em diferentes sujeitos.Testes farmacogenômicos estão disponíveis atualmente para identificar pacientes com variações na CYP2D6 e tem sido usados cada vez mais na clínica.^[5] A função da CYP2D6 em qualquer sujeito particular pode ser descrita em uma das seguintes formas:^[6]

metabolizador lento – pouca ou nenhuma função de CYP2D6
metabolizador intermediários – apresenta taxa em algum lugar entre o lento e o extenso
metabolizador extenso – função de CYP2D6 normal
metabolizador ultrarrápido – expressa múltiplas cópias do gene da CYP2D6, possuindo função acima do normal

O fenótipo da CYP2D6 de pacientes é frequentemente determinado clinicamente através da administração de debrisoquina( um substrato seletivo de CYP2D6) e avaliação subsequente da concentração do metabólito no plasma (4-hidroxidebrisoquina).^[7]

O tipo de funcionalidade de CYP2D6 de um indivíduo pode influenciar a resposta individual a diferentes drogas metabolizadas por CYP2D6. a natureza do efeito na resposta ao fármaco dependerá não só do tipo de função da CYP2D6 como também na medida que o processamento da droga leva em uma substância com efeito similar, mais forte ou mais fraco que a original, ou sem efeito totalmente.Por exemplo, se a CYP2D6 converte uma droga em um metabólito menos ativo, então os metabolizadores lentos possuirão uma resposta exagerada ao fármaco e efeitos adversos elevados. De forma inversa, se a CYP2D6 produz um metabólito mais ativo, os metabolizadores ultrarrápidos que terão uma resposta exagera e efeitos adversos intensos ^[8]

Bases genéticas da variabilidade editar

A base genética para variabilidade de metabolização é o alelo CYP2D6, localizado no cromossomo 22. Indivíduos possuindo certas variações alélicas apresentarão função normal, aumentada ou não-existente dependendo da sequência do DNA.^[5]

Alelos de CYP2D6 e atividade enzimática^[9]
Alelo	atividade de CYP2D6
CYP2D61*	normal
CYP2D62*	elevada
CYP2D63*	none
CYP2D64*	none
CYP2D65*	none
CYP2D69*	diminuída
CYP2D610*	diminuída
CYP2D617*	diminuída

Fatores étnicos na variabilidade editar

Etnia é um fator na ocorrência da variabilidade deCYP2D6 . A prevalência de metabolizadores lentos de CYP2D6 é de aproximadamente 6–10% em populações brancas, mas menor em outros grupos, como asiáticos (2%).^[10] Em Afro-americanos, a frequência de metabolizadores lentos é maior que em brancos.^[11] A ocorrência de metabolizadores CYP2D6 ultrarrápidos é maior aparentemente entre populações do Oriente Médio e norte-africanas.^[12]

Caucasianos de descendência europeia possuem predominatemente (~71%) o grupo funcional de alelos de CYP2D6, enquanto esses alelos representam apenas 50% dos alelos em populações de origem asiática.^[13]

Essa variabilidade se deve às diferenças na prevalências de diverso alelos de CYP2D6 nas populações - aproximadamente 10% dos brancos são metabolizadores intermediários devido à diminuição de função da CYP2D6 devido à presença do alelo não-funcionall CYP2D6*4 ,^[9] enquanto aproximadamente 50% dos asiáticos possuem o alelo com função diminuída CYP2D6*10 .^[9]

Ligantes editar

A seguir encontra-se uma tabela de substratos, indutores e inibidores de CYP2D6 selecionados. Nos casos em que classes de agentes são listadas, é possível que haja exceções pontuais.

Inibidores de CYP2D6 podem ser classificados em termos de potência como:

Inibidores potentes que causam um aumento de pelo menos 5 vezes nos valores de AUC (Area Under the Curve) para concentração plasmática ou uma diminuição de mais de 80% na depuração plasmática.^[14]
Inibidores moderados que causam pelo menos um aumento de 2 vezes nos valores de AUC, ou diminuição de 50-80% na depuração plasmática.^[14]
Inibidores fracos que causam aumento no valor de AUC plasmático de 1,25 a 2 vezes ou diminuem a depuração plasmática em 20-50%.^[14]

**Selected inducers, inhibitors and substrates of CYP2D6**
Substratos ↑ = bioativação por CYP2D6	Inibidores	Indutores
Todos os ^[15] antidepressivos tricíclicos, ex. imipramina^[14] amitriptilina^[14] etc. A maioria dos^[15] SSRIs (antidepressivos), e.g. fluoxetina^[14] paroxetina^[14] fluvoxamine^[14] venlafaxina^[14]^[15] (antidepressivo SNRI) mianserin^[15] (antidepressivo tetracíclico) opióides codeína^[14]^[15] ↑^[16] [em morfina] tramadol^[14]^[15] ↑ ^[16] [em O-desmetiltramadol] O-desmetiltramadol ↑ [into N,O-didesmetolltramadol] N-desmethyltramadol [inativo] ↑ em N,O-didesmetiltramadol] oxicodone ^[14] hidrocodone ↑^[17] [into hydromorphone] antipsicóticos, e.g. haloperidol^[14]^[15] risperidona^[14]^[15] perfenazina^[14]^[15] tioridazine^[14]^[15] zuclopentixol^[14]^[15] iloperidona^[14]^[15] aripiprazole^[14]^[15] clorpromazine^[14]^[15] levomepromazine^[15] remoxipride^[15] minaprine^[14] (RIMA antidepressant) tamoxifen^[14]^[15] ↑^[18] into hydroxytamoxifen (SERM) bloqueadores beta metoprolol^[14]^[15] timolol^[14]^[15] alprenolol^[14]^[15] carvedilol^[14] bufuralol^[14] nebivolol^[14] propranolol^[14] debrisoquina^[14] (anti-hipertensivos) Antiarrítmicos de classe I flecainida^[14]^[15] propafenone^[14]^[15] encainida^[14]^[15] mexiletina^[14]^[15] lidocaína^[14] sparteína^[14] ondansetron^[14]^[15] (antiemético) donepezil^[14]^[15] (inibidor de acetilcolinesterase) fenformina^[14]^[15] (antidiabético) tropisetron^[15] ( antagonista do receptor 5-HT3 ) Estimulantes ^[14] (em ADHD, narcolepsia) metoxianfetamina^[14] dextrometanfetamina em ADHD severa e obesidade severa) atomoxetina^[14] (em ADHD) clorfenamina^[14] (anti-histamínico) dexfenfluramina^[14] ( anoréctico serotoninérgico) dextrometorfano^[14] (antitussígeno) [ no psicoativo dextrorfano] duloxetina^[14] (SNRI) metoclopramida^[14] (antagonista de dopamina) perhexilina^[14] (agente anti-angina) fenacetin^[14] (analgésico) prometazina^[14] (anti-histamínico e anti-emético)	fortes: SSRIs fluoxetine^[14]^[15] paroxetine^[14]^[15] bupropiona^[14]^[19] (antidepressivo não-SSRI ) quinidina^[14]^[15] (antiarrítimico de classe I) cinacalcet^[14] (calcimimético) ritonavir^[15] (antiretroviral) moderados sertralina^[14] (SSRI) duloxetina^[14] (SNRI) terbinafina^[14] (antifungal) fracos: buprenorfina^[20] (na depêndencia de opióides) amiodarona^[14] (antiarrítmico) cimetidina^[14] (antagonista do receptor H2) potência não especificada: antipsicóticos haloperidol^[21]^[14] perfenazina^[14]^[21] tioridazina^[21] zuclopentixol^[21] risperidona^[21] clorpromazina^[14] bicalutamida^[22] hiperforina (St. Johns Wort)^[23] antihistamínicos ( antagonistas do receptor H1) Prometazina^[24] clorphenamina^[14] difenidramina^[14] hidroxizina^[14] tripelenamina^[14] alguns SSRIs. citalopram^[14] escitalopram^[14] clemastina^[14] (antihistamínico e anticolinérgico) celecoxib^[14] (AINE) clomipramina^[14] (antidepressivo tricíclico) cocaína^[14] (estimulante) doxorubicina^[14] (quimioterápico) metoclopramida^[14] (antiemético, procinético) metadona^[14] (analgésico e dependência de opioides) moclobemide^[14] (antidepressivo) doxepin^[14] (antidepressivo tricíclico, ansiolítico) halofantrina^[14] ( malaria) levomepromazina^[14] (antipsicótico) mibefradil^[14] (bloqueador de canais de cálcio) midodrina^[14] (agonista α1) ticlopidina^[14] (anti-plaquetário) cannabidiol^[25]	dexametasona^[14] (glicocorticóide) rifampicina^[14] (bactericida) fortes: glutetimida (sedativo hipnótico)

Referências

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