McMillen esperava que o jogo vendesse apenas algumas centenas de cópias. As vendas foram baixas nos primeiros meses, mas pouco tempo depois elas foram impulsionadas devido a numerosos vídeos publicados no [[YouTube]] por jogadores mostrando o jogo.<ref naname="postmortem" internet./> Em novembro de 2012, já tinham sido vendidas mais de um milhão de cópias, com pelo menos um quarto das pessoas tendo adquirido também a expansão ''Wrath of the Lamb''.<ref name="postmortem" /> O total de vendas passava de três milhões em julho de 2014.<ref name="ign roguelike">{{citar web | url = http://www.ign.com/articles/2014/07/04/roguelikes-the-rebirth-of-the-counterculture | publicado = [[IGN]] |título=Roguelikes: The Rebirth of the Counterculter |primeiro= Mike |último= Mahardy |data= 4 de julho de 2014 |acessodata= 23 de dezembro de 2015 |língua=inglês}}</ref> Em julho de 2015, após o lançamento de ''The Binding of Isaac: Rebirth'', ambos os jogos combinados tinham mais de cinco milhões de unidades vendidas.<ref name="goodtimes">{{citar web | url = http://www.gtweekly.com/index.php/santa-cruz-news/good-times-cover-stories/6746-the-binding-of-edmund-mcmillen.html |título=The Binding of Edmund McMillen |primeiro= Sam |último= Working | publicado = [[Good Times (jornal)|Good Times]] |data= 22 de julho de 2015 |acessodata= 11 de fevereiro de 2016 |língua=inglês}}</ref>
