Totalmente enfurecido por ser derrotado e com sede de vingança (em Diablo I), Diablo, o poderoso Senhor do Terror (Diablo, the Lord of Terror), tenta, e conquista aos poucos, a alma do herói que o derrotou, o
Viajante Sombrio (the Dark Wanderer). Na Medidamedida em que o Viajante, que cravou a Soulstone em sua testa para controlar seu poder e impedir que Diablo voltasse , se afasta da então destruída Tristram, Diablo tenta corrompe-lo por todo o lugar que ele passa. Nisto, aparecem, misteriosamente, legiões de demônios que atacam as cidades da região e espalham terror pelas terras de todo o Santuário(continente onde ocorre a história),e Diablo se fortalece cada vez mais. Com o tempo, Diablo volta a sua forma original e torna a ser o tão temido Senhor do Terror. Apesar disso, Mephisto, o Senhor do Ódio (the Lord of Hate) e irmão mais velho de Diablo, e Diablo, não conseguem conter o avanço de um novo herói (O Jogador). E para isto, o Novo Heroi irá precisar, e muito, de toda ajuda que puder receber.
