Micro-ARN: diferenças entre revisões
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Os microRNAs (miRNAs) são pequenos RNAs dupla-fita endógenos, com aproximadamente [[nucleotídeos]], cuja principal função é atuar como silenciadores pós-transcricionais, pois pareiam-se com [[mRNA]]<nowiki/>s específicos e regulam sua estabilidade e tradução. São pequenos RNAs não codificantes. Cada miRNA pode ter centenas ou milhares de alvos, e um mRNA pode ser inibido por diferentes miRNA. <ref name=":0">{{Citar periódico|titulo = Expression of the microRNA regulators Drosha, Dicer and Ago2 in non-small cell lung carcinomas|url = http://link.springer.com/article/10.1007/s13402-015-0231-y|jornal = Cellular Oncology|data = 2015-07-31|issn = 2211-3428|paginas = 307-317|volume = 38|numero = 4|doi = 10.1007/s13402-015-0231-y|idioma = en|primeiro = E.|ultimo = Prodromaki|coautores = A.}}</ref>
== ASPECTOS GERAIS ==
RNAs não codificantes (ou ncRNA, do inglês ''non coding RNAs'') são moléculas transcritas a partir do genoma e não traduzidas em polipeptídeos, permanecendo geralmente no núcleo da célula, onde exercem sua função principal de regulação da expressão gênica tanto transcricional como pós-transcricional. A interferência por moléculas de RNAs não codificantes que atuam transcricionalmente é considerado um mecanismo epigenético, isto é, uma mudança estável e herdável da expressão gênica ou do fenótipo celular sem que haja alterações na sequência de bases do material genético (2,3).
NcRNA
podem ser divididos em três grandes grupos, em função de seu tamanho. Os dois
primeiros correspondem às moléculas bem conservadas entre as espécies, sendo
eles (1) MicroRNA (ou miRNA) e RNA de interferência (ou siRNA, do inglês ''Small interfering RNA)'' e (2)
RNA nucleolares pequenos (ou snoRNA, do inglês ''small nucleolar RNAs''), com tamanhos entre aproximadamente 20 a 30 e
60 a 300 nucleotídeos, respectivamente. O terceiro grupo é representado pelos (3)
RNAs longos não codificantes, com pouca conservação e comprimento médio de 2
mil pares de bases. Outros critérios como origem, estrutura, proteínas efetoras
associadas e função biológica reduzem os limites entre os grupos de ncRNA e
dificultam sua classificação. Apesar de miRNA e siRNA constituírem um único
grupo de ncRNA em função de seu tamanho, estrutura, biogênesee mecanismo de
ação semelhantes e ampla distribuição filogenética e fisiológica, eles podem
ser diferenciados principalmente em função e por sua origem: enquanto os miRNA
são tidos como endógenos, ou seja, como produtos do genoma do próprio
organismo, os siRNA são considerados primariamente de origem exógena, sendo
derivados diretamente de vírus, transposons ou transgenes (2, 3, 4).
Os
miRNAs são pequenas moléculas endógenas de ácido ribonucleico (RNA), não codificantes,
com cerca de 22 nucleotídeos (nt), que atuam como reguladores da expressão
gênica em plantas e animais, ao nível pós-transcricional através da clivagem de
um RNA mensageiro (mRNA) alvo ou da repressão da tradução (3).
O
primeiro miRNA, ''lin-4'', foi descrito em 1993 pelo grupo de Rosalind Lee
associado à regulação do desenvolvimento larval de ''Caenorhabditis elegans'' (''C.
elegans''). ''lin-4'' regulava negativamente o nível da proteína ''LIN-14''
(da primeira fase larvar), criando uma diminuição da expressão da mesma ao
longo do tempo. Sete anos após a descrição de ''lin-4'', ocorreu a
descoberta do segundo miRNA, ''let-7'', também no mesmo organismo modelo.
Verificou-se que este miRNA atuava ao nível pós-transcricional e apresentava
complementaridade parcial com a região 3’ não traduzida (3’-UTR) do mRNA ''LIN-41''
(3, 5, 6).
A existência
de genes homólogos no genoma humano, de ''Drosophila''
e de outros doze animais bilaterais, permitiu supor que os miRNAs seriam uma
classe com funções reguladoras amplas em muitas espécies diferentes.
Inicialmente foram denominados como RNAs temporais pequenos (ou stRNA, do
inglês ''small temporal RNAs'') devido ao
seu papel em etapas do desenvolvimento embrionário de ''C. Elegans''. O termo microRNA só foi cunhado em 2001 em três
trabalhos publicados simultaneamente na revista científica ''Science''. Nesta ocasião, os autores descreveram, no total, mais de
cem novos genes de miRNA em vertebrados e invertebrados e de forma geral os
consideraram amplamente conservados entre as espécies estudadas (humanos, ''Drosophilae'' e ''Caenorhabditis''). Entretanto, notaram que estes novos miRNAs não
necessariamente eram expressos em diferentes momentos do desenvolvimento
embrionário, mas principalmente que eram expressos por diferentes tipos
celulares de uma espécie. Desde então, uma série de novos trabalhos utilizando
técnicas de clonagem revelaram numerosos novos genes para miRNAs em mamíferos,
peixes, helmintos, insetos e plantas. Com isso, a necessidade de catalogar a
informação e facilitar a atribuição de nomes a novos miRNA levou ao desenvolvimento
de um banco de dados de microRNA – o miRNA Registry, atualmente conhecido como
miRBase (5, 6, 7, 8).
Até o momento, mais
de 17000 sequências de miRNAs em mais de 140 espécies diferentes foram
catalogadas no ''miRBase''<nowiki> (http://www.mirbase.org/), número este que tem</nowiki>
aumentado exponencialmente, e nos últimos três anos quase triplicou (8).
Em
diversas espécies, a distribuição dos genes de miRNA predomina em regiões
relativamente distantes de genes previamente anotados, sugerindo que eles
derivam de unidades de transcrição independentes. Por outro lado, uma minoria
significativa destes miRNA tem suas sequências codificadas em íntrons de
pré-mRNA, não possuindo um promotor próprio. Nestes casos, é esperada uma
expressão coordenada de um miRNA e uma proteína derivados do mesmo pré-mRNA,
compondo um cenário de regulação mais simplificado. Contudo, se coexpressos,
tanto o mRNA quanto o miRNA teriam a mesma orientação, o que não se observa na
prática. Em outras palavras, o que de fato acontece, pelo menos em ''C. elegans'', é a expressão independente
dos miRNAs de regiões intrônicas em relação aos mRNA previstos (3, 4).
Um grande
questionamento entre os especialistas em miRNA é a demora para sua descoberta,
uma vez que a resposta definitivamente não está na raridade destas moléculas.
Pelo contrário, os miRNA e proteínas associadas são aparentemente um dos
complexos ribonucleoproteicos mais abundantes da célula. Assim, alguns autores
sugerem dificuldades técnicas de transcriptômica, como a clonagem não otimizada
para capturar miRNA, enquanto outros apontam para aspectos da estrutura destas
moléculas, como a falta de um quadro aberto de leitura (ou ORF, do inglês ''open reading frame'') que permitisse
identificar um candidato a gene. Várias hipóteses existem, mas nenhuma ainda responde
satisfatoriamente esta questão (3, 4). <ref name=":0" />
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