Anestésico local: diferenças entre revisões

A identificação da cocaína como derivado do ácido benzóicobenzoico possibilitou a síntese da [[benzocaína]], também éster do ácido benzóicobenzoico, em 1890, por Ritsert. Em 1905, Einhorn e Braun sintetizaram a [[procaína]], derivada do [[ácido para-aminobenzóico]], mais hidrossolúvel e menos tóxica que a benzocaína, compatível com o uso sistêmico. Em 1943, Löfgren sintetizou a [[lidocaína]], derivada do [[ácido dietil-aminoacético]], iniciando-se a era dos anestésicos locais tipo amida, relativamente isentos de [[alergia|reações alérgicas]], tão comuns com os derivados do ácido para-aminobenzóico <ref>Carvalho, José Carlos Almeida. Farmacologia dos Anestésicos Locais. Rev Bras Anestesiol. 1994;44:1:75-82 </ref>.

A importância clínica dessa divisão está associada à duração do efeito (forma de inativação dos compostos) e, especialmente, ao risco de reações alérgicas. Os ésteres são hidrolisados por [[enzima]]s encontradas de forma ampla em [[plasma]] e diferentes tecidos. Isso geralmente determina duração de efeito menor. Faz exceção a [[tetracaína]], de efeito mais prologandoprolongado. Amidas sofrem [[metabolismo]] [[fígado|hepático]], com conseqüenteconsequente maior duração de ação. Ésteres determinam maior taxa de reações de hipersensibilidade, enquanto alergias são raras com anestésicos tipo [[amida]]<ref>http://tutoriaisdeanestesia.paginas.ufsc.br/files/2013/05/Farmacologia-dos-anestesicos-locais.pdf Farmacologia dos anestesicosanestésicos locais</ref>.

A [[ligação molecular]] que existe nos anestésicos locais do tipo éster é mais fácil de ser quebrada que a ligação molecular do grupo amida, por isso os ésteres são mais instáveis em solução e não podem ser armazenados por tanto tempo quanto as amidas. As amidas são termoestáveis e podem sofrer o processo de autoclave, os ésteres não. O [[metabolismo]] da maioria dos ésteres resulta na produção de [[ácido para-aminobenzóico]] (PABA) que pode ser associado a [[alergia|reações alérgicas]], enquanto as amidas raramente causam reações alérgicas. Por essas razões, atualmente as amidas são mais utilizadas<ref>http://tutoriaisdeanestesia.paginas.ufsc.br/files/2013/05/Farmacologia-dos-anestesicos-locais.pdf Farmacologia dos anestesicosanestésicos locais</ref>.

Os anestésicos locais também podem ser analisados em relação às características de [[estereoisomeria]]. Esse termo descreve a existência de compostos com a mesma fórmula molecular e estrutural, que apresentam diferente arranjo espacial em torno de um átomo em particular, o centro quiral. É como o pé esquerdo e direito, que são imagens espelhadas um do outro. Estereoisomeria ocorre no caso da [[prilocaína]] e [[bupivacaína]], que possuem dois estereoisômeros conhecidos como a forma R (+) ou dextrorrotatória e a S (-) ou levorrotatória. A combinação de quantidades iguais da forma R (+) e S (-) de uma droga determina a mistura racêmica. Misturas com diferentes concentrações de bupivacaína R (+) e S (-) são associadas a diferentes potências e efeitos colaterais. Seria como tentar calçar o pé direito com o sapato feito para o esquerdo – não encaixa bem e causa efeitos colaterais (dor!). Por essa razão muitas drogas são preparadas com apenas um estereoisômero, como a [[levobuvacaína]] e a [[cetamina]]. Alguns anestésicos locais são aquirais e não possuem a propriedade de estereoisomeria, como a [[ametocaína]] e a lidocaína<ref>http://tutoriaisdeanestesia.paginas.ufsc.br/files/2013/05/Farmacologia-dos-anestesicos-locais.pdf Farmacologia dos anestesicosanestésicos locais</ref>.

Anestésicos locais são bases orgânicas fracas, pobremente solúveis em água. Por isso, as soluções comerciais são preparadas como sais ácidos (hidrossolúvel), geralmente obtidos por adição de [[ácido clorídrico]]. Assim, apesar de os agentes serem bases fracas, as preparações farmacêuticas (sais de hidrocloretos) são levementeslevemente ácidas, com o [[pH]] variando de 4,5 a 6,0 em tubetes odontológicos. Esta acidez aumenta a estabilidade das soluções anestésicas. Uma vez injetadas nos tecidos, com pH mais alcalino (pH = 7,4), há tamponamento do ácido, liberando base em forma não-ionizada, passível de ser absorvida. Quando o pH do meio não favorece essa transformação, a ação anestésica não se processa. É o que ocorre em presença de processos inflamatórios e/ou infecciosos, em que o pH tecidual extremamente baixo promove [[ionização]] da molécula, impedindo sua ação. Em meio ácido, as bases recebem íons hidrogênio e tornam-se carregadas positivamente (ionizadas ou polarizadas), diminuindo sua positividade de atravessar membranas celulares (menor lipossolubilidade). Suplementação excessiva de doses num mesmo local determina menor resposta, pois esgota a capacidade tamponante do meio, não liberando a base.

Com a ativação da membrana por qualquer estímulo físico, químico ou elétrico, aumenta progressivamente a permeabilidade ao sódio e o potencial transmembrana se torna menos negativo, até atingir o potencial de deflagração, quando a permeabilidade ao sódio aumenta muito. Desencadeia-se neste momento o potencial de ação. Como conseqüênciaconsequência dessa grande entrada de carga positiva para o intracelular, inverte-se a polaridade da célula, que agora contém mais cargas positivas dentro que fora da célula. Um eletrodo colocado no meio intracelular registra uma diferença de potencial positiva. A partir de então a membrana torna-se novamente impermeável ao sódio e a bomba de sódio restaura o equilíbrio eletroquímico normal. A passagem de sódio através da membrana, ou seja, a condutância dos canais de sódio a este íon, depende da conformação do canal, que por sua vez depende da variação de voltagem existente através da membrana. A cada variação de voltagem corresponde uma conformação do canal, que permite maior ou menor passagem de íons. Admite-se que o canal de sódio exista fundamentalmente em 3 conformações diferentes: aberta, fechada e inativada.A forma aberta permite a passagem de íons e as formas fechada e inativada são não condutoras.

Os anestésicos locais interrompem a condução do estímulo nervoso por bloquear a condutância dos [[canais de sódio]] e conseqüentementeconsequentemente impedir a deflagração do [[potencial de ação]]. A ligação dos anestésicos locais aos canais de sódio depende da conformação do canal, sendo portanto um fenômeno [[voltagem|voltagem dependente]]. A afinidade pela configuração fechada é baixa, enquanto que a conformação inativada é extremamente favorável à interação. Assim sendo, o anestésico local se liga preferentemente à forma inativada do canal, não condutora, mantendo-o nesta forma, estabilizando assim a membrana. Quanto maior o número de canais na forma inativada houver, maior será a facilidade de bloqueio. Quanto maior a freqüênciafrequência de estímulos de uma fibra, mais canais se abrem, se fecham e se inativam. O bloqueio do canal de sódio é proporcional à freqüênciafrequência dos impulsos despolarizantes, que fazem com que mais canais inativados apareçam. Esse fenômeno é chamado de bloqueio uso ou freqüênciafrequência dependente. Esse é um conceito importante, não só para se entender a instalação do bloqueio, mas também a ação tóxica do anestésico em outros órgãos, tais como o coração: ritmos rápidos e hipóxia e acidose, que despolarizam a membrana, favorecem a impregnação da fibra miocárdica pelo agente.

Outra hipótese pela qual os anestésicos locais podem interromper a condutância ao sódio independe de sua ligação com a estrutura proteica e hidrossolúvel do canal. Pode haver entrada do anestésico na parte lipídica da membrana, desorganizando e expandindo a matriz lipídica, obstruindo os canais por contiguidade. A maioria dos anestésicos locais age tanto por interação com os canais proteicos como por expansão da membrana celular. A partir da despolarização de um canal, despolariza-se um segmento de axônio e criam-se condições para a transmissão do impulso. Quando um segmento do axônio é despolarizado, uma diferença de potencial existe entre ele e as regiões adjacentes, causando uma corrente local, que se move para o segmento adjacente, tornando seu potencial de membrana menos negativo. Os canais de sódio da região adjacente se abrem, conduzindo o impulso. Na fibra não mielinizada, o impulso se difunde de forma contínua, mas na fibra mielinizada os canais de sódio estão situados quase que exclusivamente nos nodos de Ranvier, favorecendo uma condução tipo saltatória do estímulo. Essa condução saltatória é mais rápida, porém recentemente observou-se que a margem de segurança da transmissão neural é menor nessas fibras. Quanto mais grossa e mielinizada a fibra, maior a distância internodal, e maior a perda da corrente capacitiva transmitida ao longo da membrana. Qualquer interferência com o processo de excitação-condução será suficiente para bloquear tal fibra. Como conseqüênciaconsequência foi revisto o conceito de que as fibras mais finas e não mielinizadas são mais sensíveis aos anestésicos locais. Na verdade, a sensibilidade aos anestésicos locais é maior para as fibras tipo A, depois para as tipo B e depois para as tipo C3. A ordem inversa de bloqueio que se observa na seqüênciasequência de uma anestesia tipo raquiraquidiana ou peridural (bloqueio das fibras tipo C em primeiro lugar, depois as tipo B e depois as tipo A) é explicada pela disposição anatômica das fibras que favorecem sua exposição aos anestésicos locais.

* '''Dose''': na faixa pediátrica a lidocaína deve ser utilizada em doses de 7 a 10 mg/kg, quando utilizamos soluções sem ou com epinefrina, respectivamente; no adulto, não deve ser ultrapassada a dose de 500 mg, utilizando-se sempre que possível associação com epinefrina. No caso da bupivacaína, não existe dose tóxica bem estabelecida. Entretanto, as doses recomendadas são, de 2 a 3 mg/kg na faixa pediátrica. No adulto não existe correlação entre dose por kilogramaquilograma de peso e concentração plasmática de anestésico local. Existe sim, uma correlação direta entre a dose utilizada e a concentração plasmática, independente do peso do paciente.

* '''Presença do vasoconstritor''': sempre que não houver contra-indicaçãocontraindicação (circulação terminal, problemas cardiovasculares graves), o vasoconstritor deve ser utilizado. A incidência de fenômenos de intoxicação é menor quando se utiliza a associação. Quanto mais vascularizado for o local de aplicação do anestésico local, maior será o benefício da associação. O [[vasoconstritor]] ideal é a [[epinefrina]], na concentração de 5 mg/ml (1:200.000). A epinefrina, além de reduzir a velocidade de absorção do anestésico local, possui ação anestésico local, melhorando, dessa forma, a qualidade do bloqueio. A prática da mistura de anesté- sicosanestésicos locais por vezes leva a utilização de epinefrina em concentrações menores, por exemplo 1:400.000, que não se mostra eficiente em reduzir sua absorção.

* '''Características farmacológicas dos anestésicos locais''': duas características principais influem no nível plasmático: [[lipossolubilidade]] e ação vasodilatadora. Comparando os dois anestésicos de maior utilização em nosso meio, a lidocaína tem ação vasodilatadora 1 quando comparada com atividade vasodilatadora 2,5 da bupivacaína. Seria de se esperar, portanto, maiores níveis plasmáticos para a bupivacaína. Entretanto, a lipossolubilidade da bupivacaína é 27,5 enquanto que a da lidocaína é 2,9. Isso faz com que a distribuição da bupivacaína no tecido gorduroso seja muito grande, restando menos anestésico para ser absorvido pelo componente vascular. Assim sendo, as concentrações plasmáticas de bupivacaína são menores que as de lidocaína. O novo agente ropivacaína, diferente dos anestésicos locais de uso clínico, que causam vasodilatação, determina redução do fluxo sangüíneosanguíneo em pele de suínos. Esse fato pode explicar menores concentrações plasmáticas da droga.

A distribuição das drogas é influenciada pelo seu grau de ligação tecidual e plasmática. Como discutido previamente, quanto maior a ligação proteica, maior será a duração, uma vez que a fração livre da droga é disponibilizada mais lentamente. Metabolismo e excreção As amidas e os ésteres são metabolizados de formas diferentes. Ésteres (exceto a cocaína) são rapidamente metabolizados por esterases plasmáticas em metabólitos inativos, e consequentemente apresentam curta meia vida. Os metabólitos dos ésteres são excretados pelos rins. A cocaína é hidrolisada no fígado<ref>http://tutoriaisdeanestesia.paginas.ufsc.br/files/2013/05/Farmacologia-dos-anestesicos-locais.pdf Farmacologia dos anestesicosanestésicos locais</ref>.

Os ésteres possuem mínimos efeitos sobre feto, pois são metabolizados de modo tão acelerado que não existem concentrações suficientes na circulação sistêmica para ultrapassar a barreira placentária. As amidas apresentam maior tendência à passagem transplacentária. Nesse grupo, as amidas com menor grau de ligação protéicaproteica, como a lidocaína, atravessam em maior quantidade a barreira placentária.

* '''duração''': guarda relação direta com o grau de ligação protéicaproteica.

A adrenalina é também uma substância endógena, produzida pelas suprarenaissuprarrenais quando o SNC é ativado. Essa substância tem a capacidade de se ligar aos receptores α e β dos órgãos inervados pelo simpático e de produzir a célebre “reação de alarme”, descrita por Cânon, na década de 40, que prepara o animal para a luta ou fuga. Normalmente, os vasoconstritores associados aos anestésicos locais não produzem efeitos farmacológicos, além da constrição arteriolar localizada<ref>http://www.uel.br/graduacao/odontologia/portal/pages/arquivos/TCC2012/FRANCIELLE%20CASTRO%20DOS%20SANTOS.pdf INTOXICAÇÃO ANESTÉSICA: CAUSA, EFEITO E TRATAMENTO.</ref>.

Uma das maiores polêmicas que existe em relação aos vasoconstritores, é a de usá-los ou não em pacientes cardiopatas, uma vez que a adrenalina eleva a pressão sistólica e a freqüênciafrequência cardíaca, causando palpitações e dor torácica. A epinefrina não provoca estímulo cardíaco direto, mas pode elevar de forma significativa as pressões sistólica e diastólica. Como conseqüênciaconsequência destas alterações, através do reflexo vagal, provoca-se a queda da freqüênciafrequência cardíaca<ref>http://www.uel.br/graduacao/odontologia/portal/pages/arquivos/TCC2012/FRANCIELLE%20CASTRO%20DOS%20SANTOS.pdf INTOXICAÇÃO ANESTÉSICA: CAUSA, EFEITO E TRATAMENTO.</ref>.