2-Deoxi-D-glucose: diferenças entre revisões

'''2-Deoxi-{{sm|d}}-glucose''' é uma [[molécula]] de [[glucose]] a qual tem o grupo 2-[[hidroxila]] substituído por [[hidrogênio]], consequentemente não podendo sofrer [[glicólise]] posterior. Como tal; atua para inibir competitivamente a produção de [[glicose-6-fosfato]] de glucose no nível de [[Glicose-6-fosfato isomerase|fosfoglucoisomerase]] (etapa 2 da glicólise).<ref>{{cite journalcitar periódico| last1último1 = Wick | first1primeiro1 = AN | last2último2 = Drury | first2primeiro2 = DR | last3último3 = Nakada | first3primeiro3 = HI | last4último4 = Wolfe | first4primeiro4 = JB | year ano= 1957 | title título= Localization of the primary metabolic block produced by 2-deoxyglucose | url = http://www.jbc.org/content/224/2/963.full.pdf | journal periódico= J Biol Chem| volume = 224 | issue número= 2| pages páginas= 963–969 | doi= | pmid=13405925}}</ref> Na maioria das [[célula]]s, a glicose [[hexoquinase]] fosforila a 2-deoxiglucose, aprisionando o produto [https://sites.google.com/site/scientiaestpotentiaplus/2-desoxiglucose-6-fosfato 2-desoxiglucose-6-fosfato] intracelularmente (com exceção do fígado e dos rins); assim, as formas marcadas de 2-desoxiglucose servem como um bom marcador para captação de glicose no tecido e atividade da hexoquinase.<ref>Hay, N. [https://www.nature.com/articles/nrc.2016.77 Reprogramming glucose metabolism in cancer]: can it be exploited for cancer therapy?. Nat Rev Cancer 16, 635–649 (2016).</ref> Muitos tipos de câncer têm níveis elevados de captação de glicose e hexoquinase. A 2-desoxiglucose [[Marcador isotópico|marcada isotopicamente]] com [[trítio]] ou [[carbono-14]] tem sido um ligante popular para pesquisas de laboratório em modelos animais, onde a distribuição é avaliada por corte de tecido seguido por [[autorradiografia]], às vezes em conjunto com [[microscopia eletrônica]] ou convencional.

2-DG é absorvido pelos [[Transportador de glicose|transportadores de glicose]] da célula. Portanto, as células com maior captação de glicose, por exemplo, células tumorais, também apresentam uma captação maior de 2-DG. Como o 2-DG dificulta o crescimento celular, seu uso como terapêutico contra [[tumor]]es tem sido sugerido e, de fato, o 2-DG está em ensaios clínicos.<ref>{{cite journalcitar periódico| last1último1 = Pelicano | first1primeiro1 = H | last2último2 = Martin | first2primeiro2 = DS | last3último3 = Xu | first3primeiro3 = RH | last4último4 = Huang | first4primeiro4 = P | year ano= 2006 | title título= Glycolysis inhibition for anticancer treatment | url = | journal periódico= Oncogene | volume = 25 | issue número= 34| pages páginas= 4633–4646 | doi=10.1038/sj.onc.1209597 | pmid=16892078| title-link títulolink= Glycolysis | doi-access = free }}</ref> Um ensaio clínico recente mostrou que 2-DG pode ser tolerado em uma dose de 63&nbsp;mg/kg/dia, no entanto, os efeitos colaterais cardíacos observados (prolongamento do intervalo Q-T) nessa dose e o fato de a maioria dos cânceres (66%) dos pacientes progredir põe em dúvida a viabilidade deste reagente para uso clínico posterior.<ref>{{cite journalcitar periódico|pmid=23228990 | doi=10.1007/s00280-012-2045-1 | volume=71 | issuenúmero=2 | titletítulo=A phase I dose-escalation trial of 2-deoxy-D-glucose alone or combined with docetaxel in patients with advanced solid tumors | yearano=2013 | journalperiódico=Cancer Chemother. Pharmacol. | pagespáginas=523–30 | last1último1 = Raez | first1primeiro1 = LE | last2último2 = Papadopoulos | first2primeiro2 = K | last3último3 = Ricart | first3primeiro3 = AD | last4último4 = Chiorean | first4primeiro4 = EG | last5último5 = Dipaola | first5primeiro5 = RS | last6último6 = Stein | first6primeiro6 = MN | last7último7 = Rocha Lima | first7primeiro7 = CM | last8último8 = Schlesselman | first8primeiro8 = JJ | last9último9 = Tolba | first9primeiro9 = K | last10último10 = Langmuir | first10primeiro10 = VK | last11último11 = Kroll | first11primeiro11 = S | last12último12 = Jung | first12primeiro12 = DT | last13último13 = Kurtoglu | first13primeiro13 = M | last14último14 = Rosenblatt | first14primeiro14 = J | last15último15 = Lampidis | first15primeiro15 = TJ}}</ref> No entanto, não está completamente claro como o 2-DG inibe o crescimento celular. O fato de a glicólise ser inibida por 2-DG parece não ser suficiente para explicar por que as células tratadas com 2-DG param de crescer.<ref>{{cite journalcitar periódico| doi = 10.1073/pnas.0803090105| pmid = 19004802| pmc = 2584745| title título= A catabolic block does not sufficiently explain how 2-deoxy-D-glucose inhibits cell growth| journal periódico= Proceedings of the National Academy of Sciences| volume = 105| issue número= 46| pages páginas= 17807–17811| year ano= 2008| last1último1 = Ralser| first1primeiro1 = M.| last2último2 = Wamelink| first2primeiro2 = M. M.| last3último3 = Struys| first3primeiro3 = E. A.| last4último4 = Joppich| first4primeiro4 = C.| last5último5 = Krobitsch| first5primeiro5 = S.| last6último6 = Jakobs| first6primeiro6 = C.| last7último7 = Lehrach| first7primeiro7 = H.| bibcode = 2008PNAS..10517807R}}</ref> Devido à sua semelhança estrutural com a manose, o 2DG tem o potencial de inibir a N-glicosilação em células de mamíferos e outros sistemas, e, como tal, induz o estresse do ER e a via da [[resposta a proteínas mal enoveladas]].<ref>{{Citecitar journalperiódico|lastúltimo =Kurtoglu|firstprimeiro =M.|last2último2 =Gao|first2primeiro2 =N.|last3último3 =Shang|first3primeiro3 =J.|last4último4 =Maher|first4primeiro4 =J. C.|last5último5 =Lehrman|first5primeiro5 =M. A.|last6último6 =Wangpaichitr|first6primeiro6 =M.|last7último7 =Savaraj|first7primeiro7 =N.|last8último8 =Lane|first8primeiro8 =A. N.|last9último9 =Lampidis|first9primeiro9 =T. J.|datedata=2007-11-07|titletítulo=Under normoxia, 2-deoxy-D-glucose elicits cell death in select tumor types not by inhibition of glycolysis but by interfering with N-linked glycosylation|journalperiódico=Molecular Cancer Therapeutics|volume=6|issuenúmero=11|pagespáginas=3049–3058|doi=10.1158/1535-7163.mct-07-0310|pmid=18025288|issn=1535-7163|doi-access=free}}</ref><ref>{{Citecitar journalperiódico|lastúltimo =Xi|firstprimeiro =Haibin|last2último2 =Kurtoglu|first2primeiro2 =Metin|last3último3 =Liu|first3primeiro3 =Huaping|last4último4 =Wangpaichitr|first4primeiro4 =Medhi|last5último5 =You|first5primeiro5 =Min|last6último6 =Liu|first6primeiro6 =Xiongfei|last7último7 =Savaraj|first7primeiro7 =Niramol|last8último8 =Lampidis|first8primeiro8 =Theodore J.|datedata=2010-07-01|titletítulo=2-Deoxy-d-glucose activates autophagy via endoplasmic reticulum stress rather than ATP depletion|journalperiódico=Cancer Chemotherapy and Pharmacology|volume=67|issuenúmero=4|pagespáginas=899–910|doi=10.1007/s00280-010-1391-0|pmid=20593179|issn=0344-5704|pmc=3093301}}</ref><ref name=":0">{{Citecitar journalperiódico|lastúltimo =Defenouillère|firstprimeiro =Quentin|last2último2 =Verraes|first2primeiro2 =Agathe|last3último3 =Laussel|first3primeiro3 =Clotilde|last4último4 =Friedrich|first4primeiro4 =Anne|last5último5 =Schacherer|first5primeiro5 =Joseph|last6último6 =Léon|first6primeiro6 =Sébastien|datedata=2019-09-03|titletítulo=The induction of HAD-like phosphatases by multiple signaling pathways confers resistance to the metabolic inhibitor 2-deoxyglucose|journalperiódico=Science Signaling|volume=12|issuenúmero=597|pagespáginas=eaaw8000|doi=10.1126/scisignal.aaw8000|pmid=31481524|issn=1945-0877}}</ref>

O trabalho sobre a [[dieta cetogênica]] como tratamento para a [[epilepsia]] investigou o papel da [[glicólise]] na doença. A 2-desoxiglucose foi proposta por Garriga-Canut et al. como um mimetizador da dieta cetogênica e mostra grande promessa como um novo medicamento antiepilético.<ref>{{cite journalcitar periódico| doi = 10.1038/nn1791| pmid = 17041593| title título= 2-Deoxy-D-glucose reduces epilepsy progression by NRSF-CTBP–dependent metabolic regulation of chromatin structure| journal periódico= Nature Neuroscience| volume = 9| issue número= 11| pages páginas= 1382–1387| year ano= 2006| last1último1 = Garriga-Canut| first1primeiro1 = Mireia| last2último2 = Schoenike| first2primeiro2 = Barry| last3último3 = Qazi| first3primeiro3 = Romena| last4último4 = Bergendahl| first4primeiro4 = Karen| last5último5 = Daley| first5primeiro5 = Timothy J.| last6último6 = Pfender| first6primeiro6 = Rebecca M.| last7último7 = Morrison| first7primeiro7 = John F.| last8último8 = Ockuly| first8primeiro8 = Jeffrey| last9último9 = Stafstrom| first9primeiro9 = Carl| last10último10 = Sutula| first10primeiro10 = Thomas| last11último11 = Roopra| first11primeiro11 = Avtar}}</ref><ref>{{Citecitar journalperiódico| last1último1 = Garriga-Canut | first1primeiro1 = M. | last2último2 = Schoenike | first2primeiro2 = B. | last3último3 = Qazi | first3primeiro3 = R. | last4último4 = Bergendahl| first4primeiro4 = K.| last5último5 = Daley | first5primeiro5 = T. J. | last6último6 = Pfender | first6primeiro6 = R. M. | last7último7 = Morrison | first7primeiro7 = J. F. | last8último8 = Ockuly |first8primeiro8 = J. | last9último9 = Stafstrom | first9primeiro9 = C. | last10último10 = Sutula | doi = 10.1038/nn1791 | first10primeiro10 = T. | last11último11 = Roopra | first11primeiro11 = A. | title título= 2-Deoxy-D-glucose reduces epilepsy progression by NRSF-CtBP–dependent metabolic regulation of chromatin structure| journal periódico= Nature Neuroscience | volume = 9 | issue número= 11 | pages páginas= 1382–1387 | year ano= 2006 | pmid = 17041593 | pmc =}}</ref> Os autores sugerem que o 2-DG funciona, em parte, aumentando a expressão do [[fator neurotrófico derivado do cérebro]] (BDNF), [[fator de crescimento nervoso]] (NGF), [[proteína associada ao citoesqueleto regulada por atividade]] ( ARC) e [[fator de crescimento de fibroblasto básico]] (FGF2).<ref>Jia Yao, Shuhua Chen, Zisu Mao, Enrique Cadenas, Roberta Diaz Brinton "2-Deoxy-D-Glucose Treatment Induces Ketogenesis, Sustains Mitochondrial Function, and Reduces Pathology in Female Mouse Model of Alzheimer's Disease", ''PLOS ONE''</ref> Tais usos são complicados pelo fato de a 2-desoxiglucose apresentar alguma toxicidade.

Um estudo descobriu que, combinando o açúcar 2-desoxi-D-glicose (2-DG) com [[fenofibrato]], um composto que tem sido usado com segurança em humanos há mais de 40 anos para diminuir o colesterol e os triglicerídeos, um tumor inteiro efetivamente ser direcionado sem o uso de quimioterapia tóxica.<ref>[https://www.sciencedaily.com/releases/2016/05/160518141255.htm Researchers develop novel, non-toxic approach to treating variety of cancers]. ScienceDaily</ref><ref>{{cite journalcitar periódico| doi = 10.18632/oncotarget.9263| pmid = 27183907| pmc = 5095013| title título= Combining 2-deoxy-D-glucose with fenofibrate leads to tumor cell death mediated by simultaneous induction of energy and ER stress| journal periódico= Oncotarget| volume = 7| issue número= 24| pages páginas= 36461–36473| year ano= 2016| last1último1 = Liu| first1primeiro1 = Huaping| last2último2 = Kurtoglu| first2primeiro2 = Metin| last3último3 = León-Annicchiarico| first3primeiro3 = Clara Lucia| last4último4 = Munoz-Pinedo| first4primeiro4 = Cristina| last5último5 = Barredo| first5primeiro5 = Julio| last6último6 = Leclerc| first6primeiro6 = Guy| last7último7 = Merchan| first7primeiro7 = Jaime| last8último8 = Liu| first8primeiro8 = Xiongfei| last9último9 = Lampidis| first9primeiro9 = Theodore J.}}</ref>

2-DG tem sido usada como um agente óptico de imagem direcionado para imagens fluorescentes ''in vivo''.<ref>{{cite journalcitar periódico| doi = 10.1016/j.ab.2008.09.050 | pmid = 18938129 | title título= Characterization and performance of a near-infrared 2-deoxyglucose optical imaging agent for mouse cancer models | journal periódico= Analytical Biochemistry | volume = 384 | issue número= 2 | pages páginas= 254–262 | year ano= 2009 | last1último1 = Kovar | first1primeiro1 = Joy L. | last2último2 = Volcheck | first2primeiro2 = William | last3último3 = Sevick-Muraca | first3primeiro3 = Eva | last4último4 = Simpson | first4primeiro4 = Melanie A. | last5último5 = Olive | first5primeiro5 = D. Michael | url = http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1037&context=biochemfacpub }}</ref><ref>Cheng, Z., Levi, J., Xiong, Z., Gheysens, O., Keren, S., Chen, X., and Gambhir, S., Bioconjugate Chemistry, 17(3), (2006), 662-669</ref> Nas imagens médicas clínicas ([[Tomografia por emissão de positrões|escaneamento PET]]), utiliza-se [[fluorodeoxiglucose]], onde um dos 2 hidrogênios da 2-desoxi-D-glicose é substituído pelo isótopo emissor de positrões [[flúor-18]], o qual emite [[Raio gama|raios gama]] emparelhados, permitindo a distribuição do rastreador a ser fotografado por câmeras gama externas. Isso é feito cada vez mais em conjunto com uma função [[tomografia computadorizada]] (TC) a qual faz parte da mesma máquina PET/TC, para permitir uma melhor localização de diferenças de captação de glicose em pequeno volume de tecido.

Foi relatada resistência a 2-DG em [[HeLa|células HeLa]] <ref>{{Citecitar journalperiódico|lastúltimo =Barban|firstprimeiro =Stanley|datedata=Decemberdezembro de 1962|titletítulo=Induced resistance to 2-deoxy-d-glucose in cell cultures|journalperiódico=Biochimica et Biophysica Acta|volume=65|issuenúmero=2|pagespáginas=376–377|doi=10.1016/0006-3002(62)91065-x|pmid=13966473|issn=0006-3002}}</ref> e em [[levedura]] ;<ref>{{Citecitar journalperiódico|lastúltimo =Sanz|firstprimeiro =Pascual|last2último2 =Randez-Gil|first2primeiro2 =Francisca|last3último3 =Prieto|first3primeiro3 =José Antonio|datedata=Septembersetembro de 1994|titletítulo=Molecular characterization of a gene that confers 2-deoxyglucose resistance in yeast|journalperiódico=Yeast|volume=10|issuenúmero=9|pagespáginas=1195–1202|doi=10.1002/yea.320100907|pmid=7754708|issn=0749-503X}}</ref><ref name=":0" />; neste último, envolve a desintoxicação de um metabólito derivado de 2-DG (2DG-6-fosfato) por uma [[fosfatase]]. Apesar da existência dessa fosfatase no ser humano (chamado [[HDHD1A]]), no entanto, não está claro se contribui para a resistência das células humanas ao 2DG ou afeta a imagem baseada em FDG.