Usuário(a):RADERI LUIZ CARDOSO DOS SANTOS/Testes

Efeitos adversos causados pelo esquema de tratamento básico da tuberculose em um hospital universitário de referência no tratamento de tuberculose* Adverse effects caused by the basic treatment scheme of tuberculosis in a reference university hospital in the treatment of tuberculosis Edinelson Rodrigues Monteiro ¹, Raderi Luiz Cardoso dos Santos ², Lúcia Helena Messias Sales ³ Resumo Objetivo: Descrever os efeitos adversos causados pelo esquema de tratamento básico da tuberculose preconizado pelo Ministério da Saúde. Métodos: estudo retrospectivo, observacional, transversal dos prontuários de pacientes com tuberculose tratados com o esquema básico no Hospital Universitário João de Barros Barreto, no município de Belém, Pará, no período de 2015 e 2016. Resultados: À amostra incluiu 198 pacientes, e 97 (48,9%) apresentaram um ou mais efeitos adversos relacionados ao esquema básico. A frequência de efeitos adversos menores foi de (87,82%), e a dos efeitos maiores foi de (12,18%). O envolvimento gastrointestinal e o cutâneo foram os mais frequentes (48,74% e 37,05%, respectivamente). Os efeitos adversos foram mais comuns no primeiro mês de tratamento (36,5%). Houve a necessidade de mudança do esquema terapêutico em 19 casos (9,6%). À hepatite medicamentosa foi o efeito colateral que mais exigiu modificações terapêuticas. Cerca de (11,61%) pacientes abandonaram o tratamento. Conclusão: À frequência de efeitos adversos relacionados ao esquema básico de tratamento da tuberculose foi de (48,9%) em nossa amostra. O abandono de tratamento ocorreu em uma frequência alta. Apenas em um número pequeno de pacientes houve a necessidade de mudança no esquema terapêutico. Dada a relevância epidemiológica da tuberculose e as possíveis implicações que os efeitos adversos podem ocasionar, faz-se necessário mais estudos prospectivos nesse sentido são necessários. Descritores: Tuberculose: Esquema básico; Efeitos adversos. Abstract Objectives: To describe the adverse effects caused by the tuberculosis basic treatment scheme recommended by the Ministry of Health. Methods: Retrospective, observational, cross-sectional study of the medical records of patients with tuberculosis treated with the basic regimen at the University Hospital, in the municipality of Belém, Pará, in the period of 2015 and 2016. Results: The sample included 198 patients, and 97 (48,9%) had one or more adverse effects related to the basic regimen. The frequency of minor adverse effects was (87,82%), and the greatest effects were (12,18%). The gastrointestinal and cutaneous involvement were the most frequent (48,74% and 37,05%, respectively). Adverse effects were more common in the first month of treatment (36,5%). There was a need to change the therapeutic regimen in 19 cases (9,6%). Drug hepatitis was the side effect that most required therapeutic modifications. Approximately (11,61%) patients discontinued treatment. Conclusions: The frequency of adverse effects related to the basic tuberculosis treatment scheme was (48,9%) in our sample. Treatment discontinuation occurred at a high frequency. Only in a small number of patients was there a need to change the therapeutic regimen. Given the epidemiological relevance of tuberculosis and the possible implications of adverse effects, further prospective studies are needed are necessary. Keywords: Tuberculosis; Basic scheme; Adverse effects.

• Trabalho realizado no Hospital Universitário João de Barros Barreto, Universidade Federal do Pará, Belém, Pará (PA) Brasil.

1. Estudante de Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Pará, Belém (PA) Brasil. 2. Estudante de Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Pará, Belém (PA) Brasil. 3. Discente. Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Pará, Belém (PA) Brasil. Apoio financeiro: Nenhum.

Introdução

    A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa milenar, que ocorre em todo o mundo, causada pelo agente etiológico Mycobacterium tuberculosis (MTB), sendo responsável mundialmente por um grande problema de saúde pública, evidenciado pela magnitude dos dados dessa doença. 
    A Organização Mundial da Saúde aponta uma estimativa de 10,4 milhões de novos casos de TB em 2015, dos quais 5,9 milhões (56%) foram homens, 3,5 milhões (34%) mulheres e 1,0 milhão (10%) crianças, do total de novos casos, 1,2 milhões (11%) ocorreram em pessoas vivendo com o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Com estimativa de 1,5 milhão de óbitos ¹. Neste contexto, portanto, os esquemas terapêuticos para essa doença exercem papel de fundamental importância. 
    No Brasil, desde o ano de 2009, utiliza-se o esquema básico de tratamento, composto por: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (RHZE). Para os casos novos e de recidivas de tuberculose ². Esse esquema apresenta elevada eficácia no tratamento da tuberculose, mas podem ocasionar efeitos adversos de diferentes graus de intensidade, contribuindo para a interrupção ou o abandono do tratamento, podendo levar ao aumento da resistência adquirida, falência do tratamento, aumento do número de casos de tuberculose, do número de óbitos ³ e, em algumas ocasiões, o aumento da duração do tratamento, com consequente diminuição da adesão ao tratamento ou mesmo mudança no esquema terapêutico 4.
    Entre os fatores relacionados à ocorrência de efeitos adversos estão: idade elevada, alcoolismo, coinfecção pelo HIV, desnutrição e história prévia de doença hepática ³.
    Os efeitos mais frequentes ao esquema básico são: mudança da coloração da urina (ocorre universalmente), intolerância gástrica (40%), alterações cutâneas (20%), icterícia (15%) e artralgia (4%). Ocorrendo em uma frequência de 3 a 20% dos casos ².
     O objetivo do presente estudo foi verificar a frequência de efeitos adversos durante o tratamento de tuberculose com o esquema básico (RHZE) em pacientes acompanhados no Hospital Universitário João de Barros Barreto no período de janeiro de 2015 a dezembro de 2016.

Métodos

    Estudo retrospectivo, observacional e transversal. Realizado no Hospital Universitário João de Barros Barreto, em Belém, no estado do Pará. Foram incluídos pacientes com faixa etária acima de 10 anos de idade, de ambos os sexos com diagnóstico de tuberculose confirmado ou suspeito, e que realizaram o tratamento com o esquema básico. Foram excluídos pacientes que foram transferidos, menores de 10 anos, os óbitos, aqueles que apresentavam dados incompletos nos prontuários e aqueles que apresentavam comorbidades com sinais e/ou sintomas semelhantes aos efeitos adversos. Os dados foram coletados dos prontuários eletrônicos dos pacientes. 
    Os efeitos adversos foram classificados de acordo com o Manual de Recomendações Para o Controle da Tuberculose no Brasil 2011, do Ministério da Saúde ¹, em menores: prurido, epigastralgia/dor abdominal, acne, náuseas/vômitos, artralgia, exantema leve, dor em membros, cefaleia, insônia e mialgia. Os maiores são: hepatotoxidade, hipoacusia, vertigem, nistagmo, nefrite intersticial, alterações hematológicas, neurite óptica, psicose, crise convulsiva, encefalopatia tóxica e hipersensibilidade de moderada a grave.
    O presente estudo, é parte integrante do projeto de pesquisa intitulado: Estudo clínico-epidemiológico dos pacientes com diagnóstico de tuberculose atendidos em uma unidade de referência secundária a partir da introdução de novo esquema terapêutico. Aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos do Hospital Universitário João de Barros Barreto.

Resultados

    O grupo total estudado foi de 198 pacientes, desses, 97 (48,9%) apresentaram um ou mais efeitos adversos, perfazendo um total de 197 ocorrências de efeitos adversos durante o período do estudo. Dos efeitos adversos encontrados, 173 (87,82%) foram reações menores e em todos os casos foram prescritas medicações de alívio dos sintomas; a reação menor mais frequente foi a epigastralgia com 46 (23,35%) casos, seguido de prurido, com 33 (16,75%) eventos. As reações maiores foram responsáveis por 24 (12,18%) casos, tendo a hepatopatia medicamentosa ocorrido em 19 (9,56%) casos (Tabela 2). 

Tabela 2 – Distribuição dos tipos de efeitos adversos de acordo com à sua gravidade, durante o tratamento para tuberculose no Hospital Universitário João de Barros Barreto, no período de 2015 e 2016.

Efeitos colaterais Frequência absoluta (n) Frequência relativa (%)

Efeitos colaterais menores

  Epigastralgia/dor abdominal	46	23.35
  Prurido	33	16,75
  Náuseas/vômitos	31	15,73
  Acne	26	13,2
  Artralgia	12	6,1
  Exantema leve	9	4,56
  Dor em membros	6	3,04
  Cefaleia	5	2,53
  Insônia	4	2,03
  Mialgia	1	0,5

Total dos efeitos colaterais menores 173 87,82 Efeitos colaterais maiores

  Hepatite medicamentosa	19	9,65
  Exantema ou hipersensibilidade de moderada a grave	5	2,53

Total dos efeitos colaterais maiores 24 12,18 Total dos efeitos colaterais 197 100

     Os sistemas orgânicos mais afetados por reações adversas foram o gastrointestinal (48,74%) e o cutâneo com (37,05%) de frequência (Tabela-3).

Tabela 3 – Distribuição dos efeitos adversos observados durante o tratamento da tuberculose de acordo com os sistemas do organismo, nos pacientes que realizaram o tratamento no Hospital Universitário João de Barros Barreto, no período de 2015 e 2016.

Grupo de efeitos colaterais Frequência absoluta (n) Frequência relativa (%)

Gastrointestinais 96 48,74 Cutâneo 73 37,05 Articular/muscular 19 9,65 Neurológico 9 4,56 Total 197 100

    A tabela 4 descreve os efeitos colaterais do tratamento com relação ao mês de sua ocorrência, na amostra do estudo, foi observado maior frequência de reações (36,55%) durante o primeiro mês de tratamento. Em 17 pacientes o tratamento foi prolongado, não houveram reações adversas atribuídas ao esquema terapêutico após os 6 meses de tratamento.

Tabela 4 – Efeitos adversos observados no tratamento da tuberculose e relação ao mês de sua ocorrência nos pacientes com diagnóstico de tuberculose do Hospital Universitário João de Barros Barreto, no período de 2015 e 2016.

Mês do início do efeito adverso Efeitos adversos (n) Frequência (%)

1° 72 36,55 2° 63 31,98 3° 22 11,16 4° 31 15,75 5° 7 3,55 6° 2 1,01 Total 197 100

    A hepatopatia medicamentosa ocorreu em 19 pacientes, em 5 desses casos, não houve a necessidade de mudanças do esquema de tratamento, tendo sido suspenso temporariamente as medicações do esquema básico e posteriormente reintroduzidas. Em 19 (9,6%) pacientes, houve a necessidade de mudança do esquema terapêutico devido a ocorrência de efeitos maiores; a hepatopatia medicamentosa foi a reação mais frequente considerando a necessidade de mudança terapêutica, ocorrida em 14 (73,68%) pacientes, como mostra a tabela 4.

Tabela 4 – Frequência dos efeitos adversos observados no tratamento da tuberculose em relação a necessidade de mudança na terapêutica dos pacientes no Hospital Universitário João de Barros Barreto, no período de 2015 e 2016.

Efeito adverso n (%) Esquema 2RHE/7RH n (%) Esquema 2RZES/4RE n (%)

Hepatite medicamentosa 14 (73,68) 12 (63,16) 2 (10,52) Exantema 5 (26,32) 3 (15,8) 2 (10,52) Total 19 (100)

    No que diz respeito ao abandono de tratamento, 23 (11,61%) abandonaram o tratamento. Nesse grupo, 16 pacientes manifestaram um ou mais efeitos adversos, náuseas/vômitos 11 (44%) como mais frequente, como mostra a tabela 5. Em grande parte dos prontuários desses pacientes, não haviam informações sobre a causa do abandono do tratamento ou por quanto tempo interromperam o tratamento, nos que havia essa informação, o período de interrupção de tratamento variou de 1 a 2 meses.

Tabela 5 – Efeitos adversos nos pacientes que abandonaram o tratamento para tuberculose, no Hospital Universitário João de Barros Barreto, no período de 2015 e 2016.

Efeito adverso Frequência absoluta (n) Frequência relativa (%)

Náuseas/vômitos 11 44 Epigastralgia/dor abdominal 7 28 Prurido 3 12 Exantema 2 8 Edema/irritação leve 1 4 Acne 1 4 Total 25 100

    Todos os pacientes tiveram melhora do quadro clínico da tuberculose e receberam alta por cura do ambulatório.

Discussão

    Em nosso estudo, aproximadamente metade dos pacientes (48,9%) apresentaram um ou mais efeitos adversos ao esquema básico. Em um estudo realizado em um serviço de referência no tratamento de doenças infecciosas, no qual foram avaliados 257 pacientes, (27,63%) apresentaram algum efeito adverso 5. Em um estudo retrospectivo realizado no Brasil, cerca de (83,54%) desenvolveram pelo menos um efeito adverso 6. Entre as possíveis causas que podem explicar essas diferenças entre os resultados presentes na literatura estão: a falta de questionamentos de todos os efeitos adversos durante o seguimento do paciente, ou talvez esses efeitos ocorram de uma forma tão leve ou mesmo fugaz que os pacientes não consideram relevante relatá-los ao médico 7.
    Do total de efeitos adversos encontrados em nosso estudo, a maior parcela correspondeu a efeitos menores (87,82%), o sintoma epigastralgia/dor abdominal com (23,35%) dos eventos, foi o mais prevalente em nossa casuística. Segundo a American Thoracic Society, as reações gastrointestinais menores são as mais frequentes observadas no decorrer do tratamento 8.
    A hepatite medicamentosa foi a reação maior mais encontrada, (9,65%) do total de reações adversas. Em uma revisão de literatura do ano de 2014, afirma que a prevalência de hepatotoxidade relacionada ao esquema de tratamento básico varia entre (4,3 - 19%) em diversos estudos na literatura 9.     
    Em relação à distribuição dos efeitos adversos nos sistemas do organismo, os gastrointestinais (48,74%), seguida dos cutâneos (37,05%), foram os mais prevalentes. Em um estudo conduzido no Brasil, os efeitos mais frequentes foram os gastrointestinais (68,64%), a neuropatia periférica (11,86%) e os cutâneos (7,62%) 5. Os efeitos adversos gastrointestinais são os mais comuns durante o tratamento da tuberculose, podendo ser causados pelo próprio efeito químico dos antibacterianos, que podem agir sobre as células bacterianas e células humanas ³.
    Em nosso estudo, encontramos a maior frequência de efeitos adversos durante o primeiro e segundo mês de tratamento. Resultado semelhante ao encontrado em um estudo conduzido no Estado do Espírito Santo 6.
    No presente estudo, (9,6%) dos pacientes, houve a necessidade de mudança do esquema básico para outro esquema terapêutico, em decorrência da hepatotoxicidade ou do exantema. Resultado discordante ao encontrado em outros estudos 6 10. A ausência de pacientes que necessitaram de mudança de esquema terapêutico na casuística desses dois estudos, pode ser devido ao pequeno número de amostras utilizadas.
    O abandono do tratamento ocorreu em (11,61%) dos participantes da pesquisa, frequência muito maior que a aceitável pelo Ministério da Saúde que é de (5%) ². Em um estudo de caso controle realizado em unidades básicas de referência para o tratamento de tuberculose na cidade de Porto Alegre para avaliar fatores preditores para o abandono de tratamento, cerca de 10,4% abandonaram o tratamento 11. Dessa forma faz-se necessário a elaboração de estratégias visando a diminuição do abandono de tratamento destes pacientes. Não foi possível associar o abandono como consequência dos efeitos adversos por falta de informação nos prontuários.
    Como conclusões, podemos afirmar que a frequência de efeitos adversos relacionados ao esquema básico de tratamento nos pacientes do Hospital Universitário João de Barros Barreto foi de (48,9%), com um pequeno número de pacientes que necessitaram de mudança terapêutica (9,6%) devido aos efeitos adversos. Os efeitos adversos podem ocorrer em qualquer período do tratamento. Sendo necessário o seu pronto reconhecimento para um melhor manejo destes. A literatura sobre a ocorrência de efeitos adversos com o novo esquema básico de tratamento na população brasileira é escassa e dada à relevância epidemiológica da tuberculose e as possíveis implicações que os efeitos adversos podem ocasionar para o seu controle, faz-se necessário mais estudos prospectivos nesse sentido são necessários.

Referências 1. WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Global Tuberculosis Report. Geneva, 2016.

2. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Manual de recomendações para o controle da tuberculose no Brasil / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância Epidemiológica. – Brasília: Ministério da Saúde, 2011.

3. RESENDE L.S.O.; SANTOS-NETO E. T. Fatores de risco associado às reações adversas a medicamentos antituberculose J Bras Pneumol. V. 41, n., p. 77-88, 2015.

4. ARBEX, M.A. et al. Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 1: fármacos de primeira linha J Bras Pneumol. V. 36, n. 6, p. 626-640, 2010.

5. MARQUES, P.R.L. Efeitos adversos decorrentes do uso de fármacos antituberculose do esquema quádruplo em serviço de referência da Paraíba. Recife, 2015. Dissertação (Mestre em Medicina Tropical) – Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Pernambuco, 2015.

6. MACIEL, E.L.N. et al. Efeitos adversos causados pelo novo esquema de tratamento da tuberculose preconizado pelo Ministério da Saúde do Brasil. J Bras Pneumol, v. 36n. 2, p. 232-238, 2010.

7. VIEIRA, D.E.O.; Gomes M. Efeitos adversos no tratamento da tuberculose: experiência em serviço ambulatorial de um hospital-escola na cidade de São Paulo J Bras Pneumol. V. 34, n. 12, p. 1049-1055, 2008.

8. NAHID. et al. Clinical Practice Guidelines for Drug-Susceptible TB. Clinical Infectious Diseases, v. 63, n. 7, p. 147–95, 2016.

9. ALIASGHAR, F. et al. Adverse Reactions to Antituberculosis Drugs in Iranian Tuberculosis Patients. Tuberculosis Research and Treatment, v. 2014, a. ID 412893, p. 6, 2014.

10. FERREIRA, A.C.G. et al. Desfechos clínicos do tratamento de tuberculose utilizando o esquema básico recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil com comprimidos em dose fixa combinada na região metropolitana de Goiânia J Bras Pneumol. V. 39, n. 4, p. 76-83, 2013.

11. CAMPANI S.T.A.; MOREIRA J.S.; TIETBOHEL C.N. Fatores preditores para o abandono do tratamento da tuberculose pulmonar preconizado pelo Ministério da Saúde do Brasil na cidade de Porto Alegre J Bras Pneumol. V. 37, n. 6, p. 776-782, 2011.