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Representação do Efeito Carona entre genes

Carona genética (também conhecido como efeito carona) é um mecanismo em que vários alelos de um gene relacionado com a reprodução, estão próximos cromossomicamente e dessa forma “pegam carona” com um alelo que é adaptativamente vantajoso, aumentando assim sua frequência. Quanto mais lenta for a taxa de recombinação entre genes, mais ampla a sequência de alelos “pegando carona”. O termo carona genética foi originalmente cunhado para descrever os efeitos da substituição de uma mutação favorável em loci ligados e por vezes, ainda é utilizado nesse sentido restrito. Sua ocorrência pode resultar no isolamento reprodutivo, diretamente no isolamento pré-reprodutivo, assim como a ocorrência da pleiotropia, em que um único gene tem a capacidade de ser o responsável por múltiplos efeitos no fenótipo de um organismo.

A carona genética pode ser entendida de diferentes maneiras. No caso clássico, a carona genética é causada por uma associação completa entre a nova mutação e o genoma em que surgiu. Essa associação pode ser desmembrada pela recombinação gênica, porém enquanto essa ligação estiver presente, a seleção natural irá atuar para favorecer a frequência de todos os genes associados originalmente. Em populações finitas, deriva genética gera associações aleatórias entre locos polimórficos e, portanto, faz com que a seleção de um local se espalhe para outros, causando um aumento da aleatoriedade e uma redução no tamanho populacional.

Usando o processo de coalescência para uma amostra aleatória de genes a partir de um locus seletivamente neutro que é ligado a um gene de seleção que está a ter lugar, ou seja, ser selecionado como vantajoso, um exemplo de um processo estocástico, em uma população finita, um modelo de população desenvolvido descreve o efeito de estado estacionário da carona genética no número de distribuição de sítios polimórficos seletivamente neutros em uma amostra aleatória.

A predição do modelo de carona genética é que, nas regiões de baixo crossing-over, substituições selecionados fortemente na história da amostra podem reduzir substancialmente o número de sítios polimórficos em uma amostra aleatória de genes, do que o esperado a partir do modelo neutro.

Histórico

O efeito carona foi proposto primariamente por Maynard Smith & Haigh em 1974, como uma explicação de por que espécies muito abundantes não mostram níveis igualmente elevados de diversidade genética. A ideia de que o efeito carona pode fornecer um meio de inferir a natureza da seleção é alvo de longa data; no entanto, atualmente tem sido bastante estimulado pela abundância de dados das sequências de DNA. Sequências gênicas também tem estimulado o reenquadramento da teoria de genética de populações em termos de genealogia maior do que a frequência alélica, evidenciando um entendimento mais completo sobre os efeitos da seleção em genes neutros. Por outro lado, por que o efeito carona limita a capacidade de populações em responder à seleção, ele também gera seleção através do aumento das taxas de recombinação.

Outra grande contribuição para os estudos a respeito do mecanismo do efeito carona foi realizado por Ohta e Kimura, em que apresentaram uma análise estocástica a sobre o efeito carona, que interpretaram como refutações das alegações de Maynard Smith & Haigh. A principal distinção entre essas duas investigações foi que Maynard Smith & Haigh consideraram as consequências de uma substituição favoravelmente selecionados na preexistência de polimorfismo neutro vinculado, enquanto Ohta e Kimura escolheram examinar o impacto sobre mutações neutras que surgem quando os alelos selecionados estão a caminho para serem fixados. No entanto, nenhum lado nesta controvérsia apresentou uma análise completa do estado constante com substituições recorrentemente selecionadas, mutações neutras, deriva genética aleatória e crossing-over.

Com o advento da utilização da biologia molecular nos estudos de genética de populações, a questão dos efeitos evolutivos de substituições fortemente selecionadas merecem um reexame. O grande número de polimorfismos que são encontrados em um pequeno trecho de DNA entre os indivíduos escolhidos aleatoriamente de uma alta taxa de exogamia de populações naturais deveriam tornar mais fácil a investigação das consequências da carona genética com mais precisão e coesão. O que seria necessário é uma análise que prediz o efeito carona experimentalmente em quantidades variadas de amostras aleatórias de genes. Os resultados de Maynard Smith & Haigh (1974) sobre a meia vida do efeito carona em um polimorfismo neutro ainda não podem ser prontamente aplicados. A distribuição de sítios polimórficos em uma amostra de genes, depende do modelo de genética populacional subjacente.

Tipos de carona genética, com base em genes neutros

Argumento determinista de Maynard Smith & Haigh

Suponha que uma única cópia de um alelo vantajoso P, surge por mutação em um locus previamente fixado por Q. Essa mutação aumenta a aptidão do heterozigoto, enquanto diminui a do homozigoto, que já é um pouco inferior, uma vez que a maioria da carona genética em homozigotos ocorre quando o P está em baixa frequência. Espera-se que um alelo favorável, que está destinado a se fixar, aumente sua frequência mais rapidamente do que a expectativa determinista.

Genealogias

Uma descrição completa do efeito de uma substituição selecionada em uma amostra de genes neutros requer que seja encontrada a distribuição de suas relações genealógicas. Em princípio, trata-se de uma aplicação direta da coalescência estruturada Como traços de linhagens de volta no tempo, dois processos ocorrem: pares de genes que estão no mesmo acontecimento genético tendem a coalescer, a uma taxa igual ao inverso do número de genes naquele acontecimento, e gene mover-se entre acontecimentos por recombinação ou por mutação no loci que definiu o acontecimento. A fixação de uma mutação única, considerados acima, não é estritamente descrita pela versão estruturada de Kingman (1982) sobre coalescência, que assume que o número de linhagens é muito menor do que o número total de genes – e nas fases iniciais, o número de genes raros naquele acontecimento é pequeno, e da mesma ordem que o número de linhagens. No entanto, o processo é exatamente descrito por tempo discreto de recursões, semelhantes àquelas para o coalescente de tempo contínuo.

Deriva aleatória causada por seleção natural

Uma substituição selecionada tem um efeito semelhante em loci neutros ligados à uma amostragem por deriva aleatória. A variação na frequência do alelo, var (u), aumenta em proporção às freqüências alélicas, u₀v₀, e a taxa de coalescência das linhagens ancestrais aumenta. A distribuição das frequências alélicas, e o padrão de coalescência, diferem do que é o esperado em uma amostragem por deriva aleatória, mas o efeito qualitativo é, no entanto, uma dispersão de frequências alélicas e um aumento na identidade por ancestralidade.

Seleção Balanceadora

Se a seleção mantém polimorfismo por períodos de tempo muito longos, os acontecimentos genéticos, agora separados, podem divergir. Isso aumenta a diversidade global em locus intimamente ligados. Assim, a seleção balanceadora pode ser inferida a partir de aumentos locais na diversidade neutra - variação em taxas de mutação neutras podem ser corrigidas a partir de comparação com algum grupo externo.

Efeitos da carona genética em um gene recombinante

Numerosos estudos teóricos de genética de populações de múltiplos locus em equilíbrio sob os efeitos de recombinação e seleção levaram à conclusão que há uma pressão de seleção em favor da redução das taxas de recombinação entre os genes interagem entre si, genes polimórficos, a zero. Fenômenos como polimorfismos de inversão são tidos para que haja uma reflexão a respeito dessa pressão de seleção. Não é fácil pensar em situações em que a seleção favorecerá alelos que aumentam as taxas de recombinação. Strobecki et al. sugerem que as taxas de recombinação de alelos crescentes, podem ser selecionados, em consequência dos efeitos perturbadores de propagação de alelos favorecidos próximos a loci que se mantiveram polimórficos através da seleção. Para eles, os genes recombinantes são favorecidos uma vez que a sua presença aumenta a produção de tipos seletivamente vantajosos de gametas, que tendem a permanecerem associados. Uma das consequências observadas é que a existência generalizada de genes polimórficos, afetam os valores das taxas de recombinação gênica.

Para melhor entendimento, segue-se um exemplo numérico: Suponha-se que existem três loci ligados. No primeiro locus, dois alelos A e a são mantidos na população pela aptidão superior do heterozigoto (Aa). A população é inicialmente fixada para um alelo b no segundo locus. Um mutante favorável, B, ocorre nesse locus e se espalha pela população. No terceiro locus há um par de alelos, c para menor taxa de recombinação entre A e B, e C para maior taxa de recombinação entre A e B (note que as letras maiúsculas e minúsculas, não indicam necessariamente dominância). Como o mutante B se espalha através da população, isto irá alterar as frequências de alelos em outros loci.

Considere primeiro um exemplo numérico. Os valores seletivos de AA, Aa e aa são representados por: 0,5; 1 e 0,5, respectivamente, sendo os valores seletivos de BB, Bb e bb é de 1,2; 1 e 0,8. Interações de aptidão entre os loci foram assumidas como multiplicativas. Os valores de recombinação para A e B são r_CC = 0,01 (CC homozigóticos); r_Cc = 0 (Cc heterozigotos) e r_cc = 0 (cc homozigotos). O valor de recombinação para B e C é de 0,01.

A ordem dos genes é ABC, e não há interferência. Assim, presumiu-se que o alelo recombinante é recessivo, e só afeta a região AB. O alelo c de baixa recombinação não permite nenhuma recombinação na região AB.

Assume-se que o locus A está inicialmente no estado de equilíbrio, com as frequências alélicas de 0,5. A frequência inicial de C é de 0,2, e há um equilíbrio de ligação entre os loci A e C. O mutante favorável B é introduzido na população, com uma frequência de 0,0005 que corresponde a uma única mutação de um indivíduo de uma população de 1000. A mutação favorável é assumida como sendo um evento único, e para ocorrer precisa estar engatada com o alelo a. Nesse caso, temos que considerar separadamente os casos em que B ocorre no acoplamento com c e com C.

Mudanças subsequentes na composição genética de uma população, tem sido acompanhada por cálculos realizados em computadores, utilizando-se equações determinísticas para uma população com acasalamento aleatórios, realizado por Feldman (1972).

Se B ocorre em acoplamento com o alelo recombinante nulo c, o alelo recombinante C inicialmente diminui a sua frequência devido a carona genética. Com o tempo a população vem para conter, principalmente os gametas aBc, aBC, Abc e AbC. O alelo B não pode aumentar ainda mais a sua frequência até que um dos gametas AB surja por recombinação. Isto ocorre em um homozigoto CC, de modo a que o gameta novo favorável é ABC. Uma vez que este gameta ocorreu, B retoma o seu aumento na frequência, e carrega alelo C com ele.

Assim, C experimenta dois modos contrários de como a carona genética pode afetar: uma queda inicial causada pela mutação favorável, e um aumento subsequente causado pela recombinação favorável. A frequência final de C é 0,383.

Quando B ocorre em acoplamento com o alelo C de recombinação, ambos os efeitos do efeito carona elevam a frequência de C para uma frequência final de 0,787. Se a frequência inicial de C é de 0,2, então 20% de mutações favoráveis irão ocorrer em acoplamento com ela, e 80% em repulsão. Por isso, a frequência esperada de C após a fixação de B é 0,2 x 0,787 + 0,8 x 0,383 = 0,464.

Assim, na média, com estes valores particulares de aptidão e de recombinação, o alelo para recombinação aumenta a frequência de 20% para 46,4%.

Interferência do efeito carona na aparência humana

“ Se temos uma tendência a preferir parceiros(as) bonitos(as) em relação aos feios(as), por que a seleção natural não agiu até agora para eliminar gente feia do mundo? ”

Esse paradoxo foi respondido por Marion Petrie e Gilbert Roberts, da Universidade de Newcastle, no Reino Unido, em trabalho publicado na revista científica "Heredity", do grupo da prestigiada "Nature" e a resposta é que isso acontece porque um gene que causa mutações em nosso genoma, "pega carona" em genes ligados às características que apreciamos, como a beleza. Como consequência disso, a seleção sexual ao invés de agir diminuindo as diferenças entre as pessoas, como ditaria a lógica, ela age nos tornando cada vez mais diferentes. Uma vez que ao nos tornarmos um grupo cada vez mais homogêneo de indivíduos, a própria seleção natural pararia de agir; além do fim da diversidade genética representar um grande risco à sobrevivência das espécies, uma vez que sem variações para resistência dentro da espécie, uma doença causada por uma única bactéria poderia dizimar toda a população. Em contrapartida, mesmo que a falta de diversidade genética seja um problema, seria compreensível se a seleção sexual diminuísse a quantidade de mutações em nossos genes, visto que mutações benéficas são raras, e as demais mutações causam problemas como o câncer.

Marion Petrie e Gilbert Roberts dizem também em seu estudo que, a evolução não age por um mecanismo tão simplista e que para chegar a tal conclusão, eles utilizaram um modelo computacional para verificar se um elemento que alterava as mutações genéticas em bactérias também causava impacto em espécies que se reproduzem de forma sexuada, como os seres humanos; e a resposta foi um surpreendente "SIM". Segundo Marion Petrie, eles achavam que mecanismos que não tinham muita importância na seleção natural são, de fato, muito relevantes e a questão é bem mais complexa do que se parece, pois a seleção sexual é uma ferramenta muito mais poderosa do que podiam imaginar. “É um círculo. Sem diversidade não há seleção sexual. Então a seleção sexual seleciona indiretamente o gene modificador, que aumenta a diversidade, que permite que a seleção sexual continue existindo”, afirma Marion Petrie. Ou seja, não apenas a teoria da evolução não está errada, como ela é muito mais sútil e complexa do que pensávamos. E se não somos uma espécie de top models, pelo menos seremos uma espécie que vai durar mais tempo.