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Degron

Um degron (do inglês degron) é uma porção de uma proteína que é importante na regulação das taxas de degradação proteica. Entre os degrons conhecidos encontram-se sequências curtas de aminoácidoss,[2] motivos estruturais[1] e aminoácidos expostos (geralmente lisina[3] ou arginina[4]) localizado noutras partes da proteína. De facto, algumas proteínas podem até conter vários degrons.[1][5] Os degrons estão presentes em vários organismos, desde os N-degrons (ver regra do N-terminal) que foram caracterizadas pela primeira vez em leveduras[6] à sequência PEST da ornitina descarboxilase do rato.[7] Os degrons foram identificados tanto em procariotas[8] como em eucariotas. Embora existam muitos tipos de degrons e um elevado grau de variabilidade mesmo dentro destes grupos, os degrons são todos semelhantes no seu papel na regulação da taxa de degradação de uma proteína.[9][10][11] Tal como acontece com a degradação proteica (ver proteólise), os mecanismos são classificados pela sua dependência ou não da ubiquitina, uma pequena proteína envolvida na degradação proteica no proteossoma.[12][13][14] Os degrons podem também ser referidos como "dependentes da ubiquitina"[9] ou "independentes da ubiquitina".[10][11]

A verde é mostrada uma porção da proteína IκBα, um inibidor da NF-κB e regulador do sistema imunitário. A região a vermelho destaca o sexto domínio de repetição de ankyrin, que contém um degron independente de ubiquitina.[1]

Tipos

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Os degrons dependentes de ubiquitina são assim designados porque estão envolvidos no processo de poliubiquitinação para marcar uma proteína para degradação no proteossoma.[15][16] Em alguns casos, o próprio degron serve de local para a poliubiquitinação, como nas proteínas TAZ e β-catenina.[17] Como o mecanismo exato pelo qual um degron está envolvido na poliubiquitinação da proteína, os degrons são classificados como dependentes de ubiquitina se a sua remoção da proteína provocar uma menor ubiquitinação ou se a sua adição a outra proteína provocar uma maior ubiquitinação.[18][19]

Em contraponto, os degrons dependentes de ubiquitina não são necessariamente para a poliubiquitinação da sua proteína. Por exemplo, o degron encontrado na proteína IκBα, uma proteína que atua na regulação do sistema imunitário, não está envolvido na ubiquitinação, uma vez que a sua adição à proteína fluorescente verde (GFP) não aumenta a ubiquitinação.[1] No entanto, um degron por si só pode fornecer uma pista sobre o mecanismo pelo qual uma proteína é degradada[20] e, por isso, identificar e classificar um degron é apenas o primeiro passo para compreender o processo de degradação desta proteína.

Referências

  1. ↑ a b c d Fortmann, Karen T.; Lewis, Russell D.; Ngo, Kim A.; Fagerlund, Riku; Hoffmann, Alexander (28 de agosto de 2015). «A Regulated, Ubiquitin-Independent Degron in IκBα». Journal of Molecular Biology. 427 (17): 2748–2756. ISSN 1089-8638. PMC 4685248 . PMID 26191773. doi:10.1016/j.jmb.2015.07.008 
  2. ↑ Cho, Sungchan; Dreyfuss, Gideon (1 de março de 2010). «A degron created by SMN2 exon 7 skipping is a principal contributor to spinal muscular atrophy severity». Genes & Development. 24 (5): 438–442. ISSN 1549-5477. PMC 2827839 . PMID 20194437. doi:10.1101/gad.1884910 
  3. ↑ Dohmen RJ, Wu P, Varshavsky A (1994). «Heat-inducible degron: a method for constructing temperature-sensitive mutants». Science. 263 (5151): 1273–1276. PMID 8122109. doi:10.1126/science.8122109 
  4. ↑ Varshavsky, A. (29 de outubro de 1996). «The N-end rule: functions, mysteries, uses». Proceedings of the National Academy of Sciences (em inglês). 93 (22): 12142–12149. Bibcode:1996PNAS...9312142V. ISSN 0027-8424. PMC 37957 . PMID 8901547. doi:10.1073/pnas.93.22.12142 
  5. ↑ Kanarek, Naama; London, Nir; Schueler-Furman, Ora; Ben-Neriah, Yinon (1 de fevereiro de 2010). «Ubiquitination and degradation of the inhibitors of NF-kappaB». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2 (2): a000166. ISSN 1943-0264. PMC 2828279 . PMID 20182612. doi:10.1101/cshperspect.a000166 
  6. ↑ Bachmair, A.; Finley, D.; Varshavsky, A. (10 de outubro de 1986). «In vivo half-life of a protein is a function of its amino-terminal residue». Science (em inglês). 234 (4773): 179–186. Bibcode:1986Sci...234..179B. ISSN 0036-8075. PMID 3018930. doi:10.1126/science.3018930 
  7. ↑ Loetscher, P.; Pratt, G.; Rechsteiner, M. (15 de junho de 1991). «The C terminus of mouse ornithine decarboxylase confers rapid degradation on dihydrofolate reductase. Support for the pest hypothesis». The Journal of Biological Chemistry. 266 (17): 11213–11220. ISSN 0021-9258. PMID 2040628. doi:10.1016/S0021-9258(18)99150-7 
  8. ↑ Burns, Kristin E.; Liu, Wei-Ting; Boshoff, Helena I. M.; Dorrestein, Pieter C.; Barry, Clifton E. (30 de janeiro de 2009). «Proteasomal Protein Degradation in Mycobacteria Is Dependent upon a Prokaryotic Ubiquitin-like Protein». Journal of Biological Chemistry (em inglês). 284 (5): 3069–3075. ISSN 0021-9258. PMC 2631945 . PMID 19028679. doi:10.1074/jbc.M808032200 
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  11. ↑ a b Jariel-Encontre, Isabelle; Bossis, Guillaume; Piechaczyk, Marc (1 de dezembro de 2008). «Ubiquitin-independent degradation of proteins by the proteasome». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1786 (2): 153–177. ISSN 0006-3002. PMID 18558098. doi:10.1016/j.bbcan.2008.05.004 
  12. ↑ Asher, Gad; Tsvetkov, Peter; Kahana, Chaim; Shaul, Yosef (1 de fevereiro de 2005). «A mechanism of ubiquitin-independent proteasomal degradation of the tumor suppressors p53 and p73». Genes & Development (em inglês). 19 (3): 316–321. ISSN 0890-9369. PMC 546509 . PMID 15687255. doi:10.1101/gad.319905 
  13. ↑ Erales, Jenny; Coffino, Philip (1 de janeiro de 2014). «Ubiquitin-independent proteasomal degradation». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1843 (1): 216–221. ISSN 0006-3002. PMC 3770795 . PMID 23684952. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.05.008 
  14. ↑ Hochstrasser, M. (1 de janeiro de 1996). «Ubiquitin-dependent protein degradation». Annual Review of Genetics. 30: 405–439. ISSN 0066-4197. PMID 8982460. doi:10.1146/annurev.genet.30.1.405 
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  16. ↑ Lecker, Stewart H.; Goldberg, Alfred L.; Mitch, William E. (1 de julho de 2006). «Protein Degradation by the Ubiquitin–Proteasome Pathway in Normal and Disease States». Journal of the American Society of Nephrology (em inglês). 17 (7): 1807–1819. ISSN 1046-6673. PMID 16738015. doi:10.1681/ASN.2006010083 
  17. ↑ Melvin, Adam T.; Woss, Gregery S.; Park, Jessica H.; Dumberger, Lukas D.; Waters, Marcey L.; Allbritton, Nancy L. (2013). «A Comparative Analysis of the Ubiquitination Kinetics of Multiple Degrons to Identify an Ideal Targeting Sequence for a Proteasome Reporter». PLOS ONE. 8 (10): e78082. Bibcode:2013PLoSO...878082M. PMC 3812159 . PMID 24205101. doi:10.1371/journal.pone.0078082 
  18. ↑ Wang, YongQiang; Guan, Shenheng; Acharya, Poulomi; Koop, Dennis R.; Liu, Yi; Liao, Mingxiang; Burlingame, Alma L.; Correia, Maria Almira (18 de março de 2011). «Ubiquitin-dependent proteasomal degradation of human liver cytochrome P450 2E1: identification of sites targeted for phosphorylation and ubiquitination». The Journal of Biological Chemistry. 286 (11): 9443–9456. ISSN 1083-351X. PMC 3058980 . PMID 21209460. doi:10.1074/jbc.M110.176685 
  19. ↑ Ju, Donghong; Xie, Youming (21 de abril de 2006). «Identification of the Preferential Ubiquitination Site and Ubiquitin-dependent Degradation Signal of Rpn4». Journal of Biological Chemistry (em inglês). 281 (16): 10657–10662. ISSN 0021-9258. PMID 16492666. doi:10.1074/jbc.M513790200 
  20. ↑ Schrader, Erin K; Harstad, Kristine G; Matouschek, Andreas (1 de novembro de 2009). «Targeting proteins for degradation». Nature Chemical Biology. 5 (11): 815–822. ISSN 1552-4450. PMC 4228941 . PMID 19841631. doi:10.1038/nchembio.250 
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