Discodermolida

composto químico
Discodermolida
Alerta sobre risco à saúde
Structure of discodermolide.png
Nome IUPAC [(3Z,5S,6S,7S,8R,9S,11Z,13S,14S,15S,16Z,18S)-8,14,18-Trihydroxy-19-[(2S,3R,4S,5R)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxooxan-2-yl]-5,7,9,11,13,15-hexamethylnonadeca-1,3,11,16-tetraen-6-yl] carbamate
Identificadores
Número CAS 127943-53-7
PubChem 643668
ChemSpider 558787
KEGG C16746
SMILES
InChI
1/C33H55NO8/c1-10-11-12-20(4)31(42-33(34)40)24(8)29(37)22(6)16-18(2)15-21(5)28(36)19(3)13-14-26(35)17-27-23(7)30(38)25(9)32(39)41-27/h10-15,19-31,35-38H,1,16-17H2,2-9H3,(H2,34,40)/b12-11-,14-13-,18-15-/t19-,20-,21-,22-,23-,24-,25+,26+,27-,28-,29+,30-,31-/m0/s1
Propriedades
Fórmula molecular C33H55NO8
Massa molar 593.79 g/mol
Ponto de fusão

112 a 113°C

Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

A (+)-discodermolida é um policetídeo descoberto recentemente (1990), que se tem descoberto que é um potente inibidor de crescimento de células tumorais. O esqueleto de carbono da molécula é constituído de oito unidades de polipropionato e quatro de acetato, com 13 estereocentros.

HistóriaEditar

A discodermolida foi isolada pela primeira vez em 1990 a partir da esponja marinha do Caribe Discodermia dissoluta pelo químico Sarath Gunasekera e o biólogo Ross Longley, cientistas da Harbor Branch Oceanographic Institution.[1][2][3] A esponja contém aproximadamente 0,002% de discodermolida (7 mg/434 g de esponja). Dado que o composto é sensível à luz, a esponja deve ser coletada a uma profundidade mínima de 33 metros. Inicialmente se detectou que a discodermolida tem atividades imunossupressoras e antifúngicas.

Mecanismo de açãoEditar

A discodermolida tem demonstrado inibir a proliferação de células humanas ao deter o ciclo celular na fase G2 e na fase M. Hiperestabiliza aos microtúbulos, especialmente prevalentes durante a divisão celular. A hiperestabilização do fuso mitótico ocasiona que o ciclo celular se detenha e ocorra morte celular por apoptose. Em uma variedade de línhas celulares, a atividade tem sido medida a IC50 = 3-80 nM.

A discodermolida compete com o paclitaxel pela união com os microtúbulos, mas com maior afinidade[4][5][6] e também é efetiva em células de câncer resistentes ao paclitaxel e a epotilona.[7]

Síntese totalEditar

Tem sido publicadas várias sínteses totais até agora por Schreiber,[8][5] Smith,[9][10][11] Paterson,[12] Marshall[13] e Myles.[14] Também foi publicada uma revisão das várias aproximações sintéticas.[15]

Desenvolvimento clínicoEditar

O Harbor Branch Oceanographic Institution licenciou a (+)-discodermolida a Novartis, que começou uma fase 1 de ensaio clínico em 2004. O trabalho com pacientes foi interrompido devido à toxicidade do medicamento.[16] O grupo de pesquisa de Amos B. Smith (em colaboração com Kosan Biosciences) tem um programa de desenvolvimento pré-clínico da droga em andamento.[17]

O fornecimento de compostos com necessidade de ensaios clínicos completos não pode ser conseguido por coleta, isolamento e purificação. Até 2005, as tentativas de síntese ou semi-síntese por fermentação não haviam tido êxito. Como resultado, toda a discodermolida usada em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos provinha de síntese total em grande escala.[18][19]

Ligações externasEditar

Referências

  1. Gunasekera, S. P.; Gunasekera, M.; Longley, R. E.; Schulte, G. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915. (doi:10.1021/jo00303a029)
  2. Gunasekera, S. P.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Patente E.U.A. 5 840 750, November 24, 1998.
  3. Gunasekera, S. P.; Paul, G. K.; Longley, R. E.; Isbrucker, R. A.; Pomponi, S. A. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1643.
  4. Ter Haar, E.; Kowalski, R. J.; Hamel, E.; Lin, C. M., Longley, R. E.; Gunasekera, S. P.; Rosenkranz, H. S.; Day, B. W. Biochemistry 1996, 35, 243-250. (Abstract)
  5. a b Hung, D. T.; Chen, J.; Schreiber, S. L. Chem Biol. 1996, 3, 287-293. (Abstract)
  6. Klein, L. E.; Freeze, B. S.; Smith, A. B.; Horwitz, S. B. Cell Cycle 2005, 4, 501-507. (Article)
  7. Jordan, M. A. Curr. Med. Chem.: Anti-Cancer Agents 2002, 2, 1.
  8. Nerenberg, J. B.; Hung, D. T.; Somers, P. K.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 12621-12622. (doi:10.1021/ja00079a066)
  9. Smith, A. B. III. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011-12012. (doi:10.1021/ja00153a030)
  10. Smith, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664. (Article)
  11. Smith, A. B.; Freeze, B. S.; Xian, M.; Hirose, T. Org. Lett. 2005, 7, 1825-1828.
  12. Paterson, I.; Florence, G. J.; Gerlach, K.; Scott, J. P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 377. (Article[ligação inativa])
  13. Marshall, J. A.; Johns, B. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885-7892. (doi:10.1021/jo9811423)
  14. Harried, S. S.; Yang, G.; Strawn, M. A.; Myles, D. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 6098-6099. (doi:10.1021/jo9708093)
  15. Smith, A. B., III; Freeze, B. S. Tetrahedron 2008, 64, 261-298.
  16. A phase I pharmacokinetic (PK) trial of XAA296A (Discodermolide) administered every 3 wks to adult patients with advanced solid malignancies. 2004 ASCO Annual Meeting (Abstract and Presentation Slides)
  17. «Amos B. Smith, III Current Research Projects». Consultado em 29 de setembro de 2017. Arquivado do original em 5 de fevereiro de 2012 
  18. Mickel, S. J. et al. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92, 101, 107, 113 and 122.
  19. Wulff research group (PDF)

Ver tambémEditar