Imunoglobulina: diferenças entre revisões

 

== História ==

 

Em 1890 foi quando se começou o estudo dos anticorpos, quando o fisiologista alemão [[Emil Adolf von Behring]] (1854-1917) e o bactereologista japonês Shibasaburo Kitasato (1852-1931), descreveram em 1890, pela primeira vez, as actividades dos anticorpos contra as [[toxina]]s da [[difteria]] e do [[tétano]].<ref>{{Citar periódico|revista=Immunol Today.|data=13 de maio de 1992|número=5|páginas=188-90|pmid= 1642758 |doi=10.1016/0167-5699(92)90125-Q|título=Behring's discovery of diphtheria and tetanus antitoxins.|autor=Grundbacher FJ}}</ref> Behring e Kitasato propuseram a teoria da [[imunidade humoral]], que estabelecia a existência dum mediador no soro sanguíneo que poderia reagir com um antígeno estranho, dando-lhe o nome de anticorpo.<ref>{{citar web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1901/behring-bio.html |título=Emil von Behring — Biography |acessodata=5 de junho de 2007 |arquivourl=https://www.webcitation.org/5uK0BRd1D?url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1901/behring-bio.html |arquivodata=18 de novembro de 2010 |urlmorta= não|df=dmy }}</ref><ref>{{citar periódico|autor = AGN |título= The Late Baron Shibasaburo Kitasato |periódico= Canadian Medical Association Journal |ano= 1931 | volume = 25 |número= 2 |página= 206 | pmc=382621 | pmid=20318414}}</ref> A sua ideia fez com que, em [[1897]], [[Paul Ehrlich]] propusesse a [[teoria da cadeia lateral]] sobre a interacção entre o antígeno e anticorpo e elaborasse a hipótese de que existiam receptores (descritos como "cadeias laterais") na superfície das células que se poderiam unir especificamente a [[toxina]]s — numa interacção de tipo ''chave-fechadura''— e que esta reacção de acoplamento seria o disparo para a produção de anticorpos.<ref>{{citar periódico|vauthors=Winau F, Westphal O, Winau R |título=Paul Ehrlich—in search of the magic bullet |periódico=Microbes Infect. |volume=6 |número=8 |páginas=786–789 |ano=2004 |pmid=15207826 |doi=10.1016/j.micinf.2004.04.003}}</ref>

 

Em 1904, seguindo a ideia de outros investigadores de que os anticorpos se encontravam livres no sangue, Almroth Wright sugeriu que os anticorpos solúveis recobriam as [[bactéria]]s para assinalá-las para a sua [[fagocitose]] e destruição num processo denominado [[Opsonina|opsonização]].<ref>{{citar periódico|autor =Silverstein AM |título=Cellular versus humoral immunology: a century-long dispute |periódico=Nat. Immunol. |volume=4 |número=5 |páginas=425–428 |ano=2003 |pmid=12719732 |doi=10.1038/ni0503-425}}</ref>

 

Na década de 1920, o imunologista americano [[Michael Heidelberger]] (1888-1991) e o médico canadense [[Oswald Avery]] (1877-1955) descobriram a natureza dos anticorpos postulados ao observar que os antígenos podiam ser precipitados por anticorpos, o que os levou à demonstração de que os anticorpos eram [[proteína|compostos protéicos]].<ref>{{citar periódico|autor =Van Epps HL |título=Michael Heidelberger and the demystification of antibodies |periódico=J. Exp. Med. |volume=203 |número=1 |página=5 |ano=2006 |pmid=16523537 |url=http://www.jem.org/cgi/reprint/203/1/5.pdf |doi=10.1084/jem.2031fta |pmc=2118068 |arquivourl=https://www.webcitation.org/5uK0EkKLx?url=http://www.jem.org/cgi/reprint/203/1/5.pdf |arquivodata=18 de novembro de 2010 |urlmorta= não|df=dmy }}</ref>

Desta forma, começava uma linha de pesquisa voltada para a elucidação das propriedades bioquímicas da interação antígeno-anticorpo, como a análise detalhada da ligação de um antígeno com o seu anticorpo, realizada pelo médico americano John Marrack (1886–1976) em finais da década de 1930.<ref>{{citar livro|último = Marrack |primeiro = JR |título= Chemistry of antigens and antibodies |edição= 2nd |ano= 1938 |publicado= His Majesty's Stationery Office |local= London | oclc=3220539}}</ref> Logo depois, na década de 1940, deu-se o principal avanço, quando [[Linus Pauling]] confirmou a teoria da chave-fechadura proposta por Ehrlich mostrando que as interacções entre anticorpos e antígenos dependiam mais da sua forma do que da sua composição química.<ref>{{citar web|url=http://profiles.nlm.nih.gov/MM/Views/Exhibit/narrative/specificity.html |título=The Linus Pauling Papers: How Antibodies and Enzymes Work |acessodata=5 de junho de 2007 |arquivourl=https://www.webcitation.org/5uK0FQBmR?url=http://profiles.nlm.nih.gov/MM/Views/Exhibit/narrative/specificity.html |arquivodata=18 de novembro de 2010 |urlmorta= não|df=dmy }}</ref> Em [[1948]], [[Astrid Fagreaus |Astrid Fagreaus]] descobriu que os [[Linfócito B|linfócitos B]] transformados em [[Plasmócito|células plasmáticas]] eram responsáveis pela produção de anticorpos.<ref>{{citar periódico|autor =Silverstein AM |título=Labeled antigens and antibodies: the evolution of magic markers and magic bullets |periódico=Nat. Immunol. |volume=5 |número=12 |páginas=1211–1217 |ano=2004 |pmid=15549122 |url=http://users.path.ox.ac.uk/~seminars/halelibrary/Paper%2018.pdf |doi=10.1038/ni1140 |arquivourl=https://www.webcitation.org/5m6w1MlHG?url=http://users.path.ox.ac.uk/~seminars/halelibrary/Paper%2018.pdf |arquivodata=18 de dezembro de 2009 |urlmorta= sim|df=dmy }}</ref>

 

Os trabalhos de investigação que se seguiram concentraram-se na caracterização da estrutura molecular dos anticorpos:

 

 

== Formas de anticorpos ==

 

=== Forma solúvel ===

Os anticorpos solúveis são segregados por um linfócito B activado (na sua forma de [[Plasmócito|célula plasmática]]) para unir-se a substâncias estranhas e sinalizá-las para a sua destruição pelo resto do sistema imunitário. Também se lhes poderia chamar ''anticorpos livres'' até que se unam a um antígeno e acabem como parte dum [[Complexo imune|complexo antígeno-anticorpo]] ou denominá-los ''anticorpos segregados.''

 

=== Forma ancorada à membrana ===

 

== Isótipos, alótipos e idiótipos ==

| '''Nome''' || '''Tipos''' || align="center" | '''Descrição''' || align="center" | '''Complexos'''

|-

| align="center" | [[IgD]] || align="center" | 1 || Funciona principalmente como uma receptor de antígeno nas células B virgens.<ref name=Geisberger>{{citar periódico|autor =Geisberger R, Lamers M, Achatz G |título=The riddle of the dual expression of IgM and IgD |periódico=Immunology |volume=118 |número=4 |páginas=429-37 |ano=2006 |pmid=16895553}}</ref> Suas funções são menos definidas do que as dos outros isotérmicos.

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| align="center" | [[IgM]] || align="center" | 1 || Expressa na superfície das células B virgens. Elimina patógenos nos estágios iniciais da imunidade mediada pelas células B antes que haja IgG suficiente - ativação do sistema de complemento.<ref name=Pier/><ref name=Geisberger/>

|}

 

{| class="wikitable"

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| [[Imunoglobulina Y|IgY]] || || Encontra-se em [[aves]] e [[répteis]]; está relacionada com a IgG de mamíferos.<ref>{{citar periódico | sobrenome = Lundqvist | nome =ML | sobrenome2 = Middleton | nome2 = DL | sobrenome3 = Radford | nome3= C | sobrenome4 = Magor | nome4 = KE | título = Immunoglobulins of the non-galliform birds: antibody expression and repertoire in the duck | revista= Dev Comp Immunol. | volume = 30 | número = 1 | páginas = 93–100 | data = 2006 | doi = 10.1016/j.dci.2005.06.019 | id = | pmid = 16150486 | pmc=1317265}}</ref>

 

=== Alótipos ===

Em seres humanos descreveram-se 3 tipos de determinantes alotípicos:

* Em [[1956]] Grubb e Laurell descobrem o sistema Gm na classe de imunoglobulinas IgG. Este sistema revelou os diversos alótipos das cadeias pesadas. Também permitiu diferenciar quatro subclasses nestas moléculas: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 que estão determinadas geneticamente.<ref>Grubb, R., and Laurell, A. B., Acta Path. Microb. Scand., 39, 390 (1956). [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13381487?dopt=Abstract&holding=npg PMID 13381487]</ref>

 

=== Cadeia pesada ===

Há cinco tipos de Ig em mamíferos que se designam por letras gregas: α, δ, ε, γ e μ.<ref name=Janeway5/> O tipo de cadeia pesada presente define a ''classe'' ([[isótipo (imunoglobulina)|isótipo]]) do anticorpo. Estas cadeias encontram-se nos anticorpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM, respectivamente. As diferentes cadeias pesadas diferem em tamanho e composição: α e γ contêm aproximadamente 450 aminoácidos, enquanto que μ e ε possuem aproximadamente 550 [[aminoácido]]s.<ref name=Janeway5/>

As cadeias pesadas γ, α e δ possuem uma região constante composta por ''três'' domínios estruturais Ig em [[tandem]] e uma região de dobradiça para lhe proporcionar flexibilidade.<ref name = woof/> As cadeias pesadas μ e ε possuem uma região constante composta por ''quatro'' domínios de imunoglobulina<ref name=Janeway5/> A região variável da cadeia pesada é diferente nos anticorpos produzidos nos diferentes linfócitos B, mas é idêntica para todos os anticorpos produzidos pelo mesmo linfócito B ou pela sua linha clonal. A região variável de cada cadeia pesada é de aproximadamente 110 aminoácidos e é composta por um único domínio Ig.

 

 

=== Cadeia leve ===

Nos mamíferos existem dois tipos de cadeia leve, chamados lambda (λ) e kappa (κ).<ref name=Janeway5 /> Uma cadeia leve contém dois domínios sucessivos: um domínio constante e outro variável. O comprimento aproximado da cadeia leve é de 211 a 217 aminoácidos.<ref name=Janeway5 /> Cada anticorpo contém duas cadeias leves que são sempre idênticas. Só um tipo de cadeia leve, κ ou λ, encontra-se presente dentro do mesmo anticorpo em mamíferos. Outros tipos de cadeias leves como a cadeia iota (ι), encontram-se em [[vertebrata|vertebrados]] inferiores, como os peixes [[Chondrichthyes|condrictios]] e [[Teleostei|teleósteos]].

 

Algumas partes do anticorpo têm funções únicas. As extremidades dos braços do "Y", por exemplo, contêm o lugar que se une ao antígeno e, portanto, reconhecem elementos estranhos específicos e neles esconde as extremidades [[N-terminal]] das cadeias polipeptídicas leve e pesada. Esta região do anticorpo chama-se [[fragmento de ligação do antígeno]] ou região Fab. É composta por um domínio constante e outro variável de cada uma das cadeias leve e pesada do anticorpo.<ref name= putnam79>{{citar periódico|vauthors=Putnam FW, Liu YS, Low TL |título=Primary structure of a human IgA1 immunoglobulin. IV. Streptococcal IgA1 protease, digestion, Fab and Fc fragments, and the complete amino acid sequence of the alpha 1 heavy chain|periódico= J Biol Chem|volume=254 |número=8 |páginas=2865–74|ano=1979 |pmid=107164}}</ref> O [[parátopo]] é formado pelos domínios variáveis das cadeias pesada e leve na sua extremidade amino terminal. A função que a base ou pé do "Y" desempenha consiste em modular a actividade da célula imunitária. Esta região chama-se [[Fragmento de ligação do antígeno|fragmento cristalizável]] ou Fc e é composta por dois ou três domínios constantes de ambas as cadeias pesadas, o tipo de cadeia pesada depende da classe do anticorpo. O pé termina nas extremidades [[C-terminal]] das cadeias pesadas.<ref name=Janeway5 /> Mediante a ligação a proteínas específicas a região Fc assegura que cada anticorpo gera uma resposta imunitária adaptada para um antígeno específico.<ref>{{citar periódico|autor=Huber R|título=Spatial structure of immunoglobulin molecules|revista=Klin Wochenschr|volume=58|número=22|páginas=1217–31|ano=1980|pmid=6780722|doi=10.1007/BF01478928}}</ref> A região Fc também se une a vários [[Receptor (bioquímica)|receptores celulares]] como o [[receptor do Fc]] e outras moléculas do sistema imunitário como as proteínas do [[sistema complemento|complemento]]. Ao efectuar isto, intervém na mediação de diferentes efeitos [[Fisiologia|fisiológicos]] como o reconhecimento de partículas [[opsonização|opsonizadas]] (unindo-se a FcγR), lise celular (unindo-se ao complemento) e desgranulação dos [[mastócito]]s, [[Granulócito basófilo|basófilo]]s e [[Granulócito eosinófilo|eosinófilos]] (unindo-se a FcεR).<ref name = woof /><ref>{{citar periódico|autor=Heyman B|título=Complement and Fc-receptors in regulation of the antibody response|revista=Immunol Lett|volume=54|número=2-3|páginas=195–9|ano=1996|pmid=9052877|doi=10.1016/S0165-2478(96)02672-7}}</ref>

 

Como os anticorpos se encontram na forma livre na corrente sanguínea, diz-se que fazem parte do [[imunidade humoral|sistema imunitário humoral]]. Os anticorpos circulantes são produzidos por linhas clonais de linfócitos B que respondem especificamente a um antígeno que pode ser um fragmento de proteína da [[cápside]] viral, por exemplo. Os anticorpos contribuem para a imunidade de três formas: podem impedir que os patógenos entrem nas células ou as danifiquem ao unir-se a elas (neutralização). Podem estimular a eliminação dum patógeno pelos [[macrófago]]s e outras células recubrindo o patógeno (opsonização) e podem desencadear a destruição directa do patógeno estimulando outras respostas imunes como a via do [[sistema complemento|complemento]] (lise).<ref name=Ravetch>{{citar periódico|autor=Ravetch J, Bolland S|título=IgG Fc receptors|revista=Annu Rev Immunol|volume=19|número=|páginas=275–90|ano=2001|pmid=11244038|doi=10.1146/annurev.immunol.19.1.275}}</ref>

 

Os principais tipos de acção dos anticorpos no sistema imunitário podem resumir-se a:

* [[Aglutinação (biologia)|Aglutinação]], na qual os anticorpos fazem com que as células estranhas "se peguem umas às outras" formando grupos compactos que são alvos atractivos para a [[fagocitose]].

* [[Precipitação (química)|Precipitação]], na qual os anticorpos fazem com que os antígenos solúveis no soro se "peguem entre si", o que provoca a sua precipitação fora da solução em grupos que depois serão fagocitados.

 

 

Para combater os patógenos que se replicam no exterior das células, os anticorpos unem-se aos patógenos para ensamblá-los todos juntos provocando a sua [[aglutinação (biologia)|aglutinação]]. Como um anticorpo tem pelo menos dois [[parátopo]]s (os que são poliméricos têm mais) pode unir-se a mais de um antígeno acoplando-se a epítopos idênticos presentes nas superfícies desses antígenos. Ao cobrirem o patógeno, os anticorpos estimulam as funções efetoras contra este nas células que reconhecem a região Fc.<ref name=Pier/>

 

 

=== Anticorpos naturais ===

 

O [[parátopo]] do anticorpo (situado nas extremidades dos braços do Y) interage com o [[epítopo]] do antígeno. Um antígeno geralmente contém diferentes epítopos ao longo da sua superfície, dispostos de forma descontinua, e os epítopos dominantes dum antígeno são denominados determinantes antigénicos.

 

 

Frequentemente, assim que um anticorpo se une com o seu antígeno, estes formam um imunocomplexo, que funciona como um objecto unitário e podendo mesmo actuar como um antígeno do seu, que será contrariado por outros anticorpos. De modo similar, os [[hapteno]]s são pequenas moléculas que não provocam uma resposta imunitária por sim sós, mas, assim que se unem a proteínas, o complexo resultante [[aduto]] hapteno-portador é antigénico.

Praticamente todos os microorganismos podem desencadear a resposta dos anti-anticorpos. O reconhecimento e erradicação bem sucedidos de tipos muitos distintos de micróbios requer que os anticorpos possuam uma enorme diversidade. A sua composição de aminoácidos varía para lhes permitir interagir com antígenos muito diferentes.<ref>{{citar periódico|vauthors=Mian I, Bradwell A, Olson A |título=Structure, function and properties of antibody binding sites |periódico=J Mol Biol |volume=217 |número=1 |páginas=133–151 |ano=1991 |pmid=1988675 |doi=10.1016/0022-2836(91)90617-F}}</ref> Estima-se que os seres humanos gerem cerca de 10 mil milhões de anticorpos diferentes, cada um dos quais com a capacidade de se unirem a um epítopo diferente.<ref name="pmid8612345">{{citar periódico|vauthors=Fanning LJ, Connor AM, Wu GE |título=Development of the immunoglobulin repertoire |periódico=Clin. Immunol. Immunopathol. |volume=79 |número=1 |páginas=1–14 |ano=1996 |pmid=8612345 |doi=10.1006/clin.1996.0044}}</ref> Embora se gere um enorme repertório de diferentes anticorpos num mesmo indivíduo, o número de [[gene]]s disponíveis para fabricar estas proteínas é limitado. Nos vertebrados evoluíram diferentes mecanismos genéticos complexos para permitir que os linfócitos B gerem esta diversidade a partir de um número relativamente pequeno de genes de anticorpos.<ref name = namazee>{{citar periódico|autor =Nemazee D |título=Receptor editing in lymphocyte development and central tolerance |periódico=Nat Rev Immunol |volume=6 |número=10 |páginas=728–740 |ano=2006 |pmid=16998507 |doi=10.1038/nri1939}}</ref>

 

 

 

 

As [[proteínas RAG]] desempenham um importante papel na recombinação V(D)J ao cortarem o ADN em determinadas regiões.<ref name=":0">{{citar periódico|último =Market|primeiro =Eleonora|último2 =Papavasiliou|primeiro2 =F. Nina|título=V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System|url=http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.0000016|periódico=PLoS Biology|volume=1|número=1|doi=10.1371/journal.pbio.0000016|pmc=212695|pmid=14551913|data=outubro de 2003|páginas=E16}}</ref> Sem a presença destas proteínas a recombinação V(D)J não pode ocorrer.<ref name=":0" />

=== Hipermutação somática e maturação da afinidade ===

{{Artigo principal|Hipermutação somática|Maturação da afinidade}}

 

A hipermutação somática serve para aumentar a diversidade do reservatório de anticorpos e influi na [[afinidade (química)|afinidade]] da ligação entre o antígeno e o anticorpo.<ref>{{citar periódico|vauthors=Honjo T, Habu S |título=Origin of immune diversity: genetic variation and selection |periódico=Annu Rev Biochem |volume=54 |número= 1|páginas=803–830 |ano=1985 |pmid=3927822 |doi=10.1146/annurev.bi.54.070185.004103}}</ref> Algumas mutações pontuais acabam por produzir anticorpos que têm interações mais fracas (baixa afinidade) com o seu antígeno do que o anticorpo original, enquanto que outras geram anticorpos com uma interação mais forte (alta afinidade).<ref name=orguil>{{citar periódico|vauthors=Or-Guil M, Wittenbrink N, Weiser AA, Schuchhardt J |título=Recirculation of germinal center B cells: a multilevel selection strategy for antibody maturation |periódico=Immunol. Rev. |volume=216 |páginas=130–41 |ano=2007 |pmid=17367339 |doi=10.1111/j.1600-065X.2007.00507.x}}</ref> Os linfócitos B que expressam anticorpos de elevada afinidade na sua superfície recebem um forte sinal para que sobrevivam durante as interações com outras células, enquanto que as que expressam anticorpos de baixa afinidade morrerão por [[apoptose]].<ref name=orguil/> Assim, os linfócitos B que expressam anticorpos com uma afinidade mais elevada pelo seu antígeno competirão com vantagem contra aqueles de menor afinidade na sua função e sobrevivência permitindo o aumento do nivel médio de afinidade dos anticorpos ao longo do tempo. O processo de produção de anticorpos com afinidade aumentada progressivamente denomina-se [[maturação da afinidade]]. A maturação da afinidade tem lugar nos linfócitos B maduros após a recombinação V(D)J e depende do suporte que recebam dos [[Linfócito T auxiliar|linfócitos T colaboradores]].<ref>{{citar periódico|vauthors=Neuberger M, Ehrenstein M, Rada C, Sale J, Batista F, Williams G, Milstein C |título=Memory in the B-cell compartment: antibody affinity maturation |periódico=Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci |volume=355 |número=1395 |páginas=357–360 |data=Março de 2000 |pmid=10794054 |pmc=1692737 |doi=10.1098/rstb.2000.0573}}</ref>

 

A [[comutação da classe das imunoglobulinas]] é um processo biológico que se dá após a activação dos linfócitos B, que permite a produção de diferentes classes de anticorpos (IgA, IgE, ou IgG).<ref name=Market/> Estas classes estão definidas pelas regiões constantes (C) da cadeia pesada da imunoglobulina. Inicialmente os linfócitos B virgens expressam só IgM e IgD na superfície celular (inseridas na membrana) com regiões de união ao antígeno idênticas. Cada isótipo está adaptado para uma função diferente e, portanto, depois da activação, é preciso um anticorpo com um mecanismo efetor IgG, IgA ou IgE para a eficaz eliminação do antígeno. A comutação da classe permite a descendência dum só linfócito B produzir anticorpos de diferentes isótipos. Apenas a região constante da cadeia pesada do anticorpo muda durante a troca da classe. As regiões variáveis, e, portanto, a especificidade do antígeno, permanece invariável. Deste modo, produzem-se efetores com a função adaptada para cada ameaça do antígeno. A troca de classe inicia-se por influência de [[citocina]]s. O isótipo gerado depende das citocinas presentes ao redor do linfócito B.<ref>{{citar periódico|vauthors=Stavnezer J, Amemiya CT |título=Evolution of isotype switching |periódico=Semin. Immunol. |volume=16 |número=4 |páginas=257–275 |ano=2004 |pmid=15522624 |doi=10.1016/j.smim.2004.08.005}}</ref>

 

O processo dá-se no gene da cadeia pesada por um mecanismo chamado à recombinação da troca de classe (ou CSR, do inglês class switch recombination). Este mecanismo baseia-se em sequências de [[nucleótido]]s conservadas, chamadas regiões de troca ou comutação (regiões S ou switch), que se encontram num ponto da sequência do [[ADN]] anterior aos genes da região constante (excepto na cadeia δ). A fibra de ADN divide-se pela actividade de determinadas [[enzima]]s em duas regiões S concretas.<ref>{{citar periódico|autor =Durandy A |título=Activation-induced cytidine deaminase: a dual role in class-switch recombination and somatic hypermutation |periódico=Eur. J. Immunol. |volume=33 |número=8 |páginas=2069–2073 |ano=2003 |pmid=12884279 |doi=10.1002/eji.200324133}}</ref><ref>{{citar periódico|vauthors=Casali P, Zan H |título=Class switching and Myc translocation: how does DNA break? |periódico=Nat. Immunol. |volume=5 |número=11 |páginas=1101–1103 |ano=2004 |pmid=15496946 |doi=10.1038/ni1104-1101|pmc=4625794 }}</ref> O [[exão]] do domínio variável volta a emendar-se através dum processo chamado [[união de extremidade não-homóloga]] (ou NHEJ, non-homologous end joining) à região constante escolhida (γ, α ou ε). Este processo acaba formando um gene de imunoglobulina que codifica um anticorpo de um isótipo diferente.<ref>{{citar periódico|vauthors=Lieber MR, Yu K, Raghavan SC |título=Roles of nonhomologous DNA end joining, V(D)J recombination, and class switch recombination in chromosomal translocations |periódico=DNA Repair (Amst.) |volume=5 |número=9–10 |páginas=1234–1245 |ano=2006 |pmid=16793349 |doi=10.1016/j.dnarep.2006.05.013}}</ref>

 

A conversão genética é uma troca não recíproca, na qual a [[sequência de ADN]] doadora não se modifica, enquanto que o gene aceptor adquire um segmento do doador por [[recombinação homóloga]]. Embora este mecanismo para gerar diversidade nos anticorpos seja conhecido há já algum tempo, nunca se lhe deu a devida importância até agora. Sabe-se que é muito importante em aves, as quais usam nas suas cadeias leves e pesadas um grande número de [[pseudogene]]s semelhantes às sequências D, situadas no princípio da sequência do gene das cadeias de imunoglobulina. Posteriormente, estes segmentos mudam [[célula somática|somaticamente]] a única região V, e podem também estar submetidas à [[hipermutação somática|hipermutação]].<ref>{{citar periódico|autor=Weill, JC e outros:|título=Somatic hyperconversion diversifies the single V_H gene of the chicken with a high incidence in the D region|ano=1989|revista=[[Cell]]|volume=59|número=|url=}}</ref> Este mecanismo, curiosamente, também está presente em alguns outros [[mamífero]]s, como os [[coelho]]s.<ref>{{citar periódico|autor=Knight, KL:|título=Restricted V_H gene usage and generation of antibody diversity in rabbit.|ano=1992|publicación=annu. Rev. immunol.|volume=10|número=|url=}}</ref>

 

=== Fases finais da sintese de imunoglobulinas ===

Uma vez reagrupados todos os segmentos, produz-se um só [[ARN mensageiro]], que se [[poliadenilação|poliadenila]]. Este ARN abandona o [[núcleo celular|núcleo]], dirigindo-se aos [[ribossoma]]s do [[retículo endoplasmático rugoso]], onde começa a sua [[tradução (genética)|tradução]]. Posteriormente produz-se a [[glicosilação]] dos anticorpos na parte [[lúmen|luminal]] do retículo endoplasmático rugoso e a ensamblagem, cujo processo é o seguinte: H+H → H2+L → H2L2. Constitui uma excepção à IgM, na qual se une primeiro uma cadeia pesada com uma leve. O seu destino final é servir como [[receptor celular|receptor]] ou ser [[secreção|segregado]], e depende de se possui ou não um fragmento adicional de 19 [[aminoácido]]s na extremidade [[C-terminal]]. Este [[péptido]] incorpora-se à síntese mediante um processo de [[splicing alternativo|emparelhamento]] ou ''splicing''. A sua presença determina se possui ou não uma região [[hidrófobo|hidrófoba]] que possa ancorar-se à [[membrana plasmática]].<ref name=Peña98/>

 

Os anticorpos heterodímeros possuem uma maior variedade de formas que podem adoptar e os fármacos que estão unidos aos braços não precisam ser os mesmos em todos os braços, o que permite fazer combinações diferentes de fármacos para utilizá-los no tratamento do cancro. Os farmacêuticos podem produzir anticorpos altamente funcionais bi-específicos e inclusive multi-específicos. O grau em que podem funcionar é impressionante dado que tal alteração da forma em relação à sua forma natural deveria, em princípio, levar a uma diminução da funcionalidade.

 

O desenvolvimento de organismos complexos, com [[tecido]]s e várias linhas celulares necessitou do aparecimento de novas moléculas para assegurar, por um lado, que as células se aderiam a outras da mesma colónia e por outro, a defesa frente a possíveis intrusos [[parasitismo|parasitas]] ou [[agente patogénico|patogénicos]]. Ao longo da evolução no desenvolvimento dos sistemas imunitários foram utilizadas três tipos de moléculas, as [[lectina]]s, as [[Proteína com repetições ricas em leucina|LLR]] e as imunoglobulinas. Os seus padrões operativos misturam-se por vezes para combinar as suas propriedades, embora existam poucas moléculas que contenham todas, como é o caso do gene da [[doença poliquística renal]] (PKD1).<ref name="Dishaw">{{citar periódico|autor=Litman, G; Cannon, JP y Dishaw, LJ:|título=Reconstructing immune phylogeny:new perspectives|data=novembro de 2005|revista=[[Nature]]|volume=5|número=|url=|doi= 10.1038/nri1712}}</ref>

 

 

As proteínas com domínios Ig são comuns em eucariotas unicelulares, e até certo ponto a sua estrutura possui um carácter [[conservação genética|conservado]].<ref>{{citar periódico|autor=Wojciechowicz D, Lu CF, Kurjan J, Lipke PN|título=Cell surface anchorage and ligand-binding domains of the Saccharomyces cerevisiae cell adhesion protein alpha-agglutinin, a member of the immunoglobulin superfamily|ano=1993|revista=Mol Cell Biol|volume=13|número=4|id=PMID 8455628|url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=359586&blobtype=pdf}}</ref> Um exemplo disto seriam as alfa aglutininas de ''[[Saccharomyces cerevisiae]]''. Trata-se de moléculas que medeiam a adesão celular e que guardam grandes parecenças com o grupo CD2-CD4 de humanos, cujo papel é em parte similar, intervindo neste último caso na adesão dos [[linfócito T|linfócitos T]] com as células que apresentam antígenos e células alvo.<ref>{{citar periódico|autor=Grigorescu A, Chen MH, Zhao H, Kahn PC, Lipke PN|título=A CD2-based model of yeast alpha-agglutinin elucidates solution properties and binding characteristics|ano=2000|revista=IUBMB Life|volume=50|número=2|id=PMID 11185954|url=}}</ref>

 

Porém, é nos grupos de animais pluricelulares mais primitivos, os [[Parazoa]], onde os cientistas tentam encontrar respostas à origem do sistema imunitário adaptativo. Neste sentido, têm-se feito vários trabalhos de investigação com este taxon, e em especial com uma [[Porifera|esponja]] considerada como [[fóssil vivo]], ''[[Geodia]] cydonium'' e também com ''[[Suberites domuncula]]''. Na primeira podem-se encontrar muitos dos tipos de proteínas que também estão implicadas na imunidade dos [[mamífero]]s. Em especial, há dois tipos da superfamília das imunoglobulinas, as unidas ao [[receptor tirosína-quínase]], e as moléculas não enzimáticas de adesão das esponjas. Curiosamente, os domínios correspondentes já demonstram polimorfismo, e embora cumpram funções que são simultaneamente de receptores e de moléculas de [[adesão celular]], estão sobre-regulados em experimentos de [[enxertia]].<ref>{{citar periódico|autor=Kubrycht J, Borecký J, Soucek P, Jezek P|título=Sequence similarities of protein kinase substrates and inhibitors with immunoglobulins and model immunoglobulin homologue: cell adhesion molecule from the living fossil sponge Geodia cydonium. Mapping of coherent database similarities and implications for evolution of CDR1 and hypermutation|ano=2004|revista=Folia Microbiol|volume=|número=49|id=3 PMID 15259763|url=}}</ref>

 

O tipo [[IgG]] surge em [[Amphibia|anfíbios]] e segue em [[Sauropsida|répteis]], enquanto que o tipo [[IgA]] aparentemente surge num antepassado comum entre [[aves]] e [[mammalia|mamíferos]]. O tipo [[IgE]] parece ser exclusivo de mamíferos.<ref name=Peña98/>

 

Para vários [[diagnóstico]]s é comum a detecção de anticorpos como prova de confirmação da patologia. Para isso realizam-se [[Teste sorológico|testes sorológicos]].<ref>{{citar web|url=http://www.immunospot.eu/elisa-animation.html |título=Animated depictions of how antibodies are used in ELISA assays |acessodata=8 de maio de 2007 |obra=Cellular Technology Ltd.—Europe |arquivourl=https://www.webcitation.org/5uK00Qems?url=http://www.elispot-analyzers.de/english/elisa-animation.html |arquivodata=18 de novembro de 2010 |urlmorta= não|df=dmy }}</ref> Como exemplo, em ensaios bioquímicos para o diagnóstico de doenças,<ref>{{citar web|url=http://www.immunospot.eu/elispot-animation.html |título=Animated depictions of how antibodies are used in ELISPOT assays |acessodata=8 de maio de 2007 |obra=Cellular Technology Ltd.—Europe |arquivourl=https://www.webcitation.org/5uK00pHh5?url=http://www.elispot-analyzers.de/english/elispot-animation.html |arquivodata=18 de novembro de 2010 |urlmorta= não|df=dmy }}</ref> estima-se o [[Análise volumétrica|título]] de anticorpos contra o vírus de [[Epstein-Barr]] ou contra a [[doença de Lyme]]. Se esses anticorpos não forem encontrados significa que a pessoa não está infectada ou que o esteve há muito tempo e os linfócitos B que geravam estes anticorpos foram-se reduzindo de forma natural.

 

 

=== Tratamentos terapêuticos ===

Algumas [[imunodeficiência]]s, como a [[agammaglobulinemia ligada ao cromossoma X]] e a [[hipogammaglobulinemia]] consistem numa falta parcial ou completa de anticorpos.<ref>{{citar periódico|autor=LeBien TW|título=Fates of human B-cell precursors|revista=Blood|volume=96|número=1|páginas=9–23|ano=2000|pmid=10891425|url=http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/96/1/9}}</ref> Estas doenças são por vezes tratadas induzindo uma imunidade a curto prazo chamada [[imunidade passiva]]. Esta é adquirida por meio da infusão de anticorpos "pré-fabricados" em forma de [[soro sanguíneo]] humano ou animal, imunoglobulinas intravenosas ou anticorpos monoclonais no individuo afectado.<ref name=USC>{{Citar web|autor=Ghaffer A|título=Immunization|obra=Immunology - Chapter 14|editora=University of South Carolina School of Medicine|url=http://pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/immunization.htm|data=26 de março de 2006|acessodata=6 de junho de 2007 }}</ref>

 

=== Terapia pré-natal ===

As chamadas ''imunoglobulinas Rho (D)'' ou ''imunoglobulinas anti-RhD'' são específicas do antígeno humano Rhesus D, também conhecido como [[fator Rh]]esus.<ref name= Fung>{{citar periódico|autor=Fung Kee Fung K, Eason E, Crane J, Armson A, De La Ronde S, Farine D, Keenan-Lindsay L, Leduc L, Reid G, Aerde J, Wilson R, Davies G, Désilets V, Summers A, Wyatt P, Young D|título=Prevention of Rh alloimmunization|revista=J Obstet Gynaecol Can|volume=25|número=9|páginas=765–73|ano=2003|pmid=12970812}}</ref>Destes anticorpos anti-RhD, são conhecidas várias marcas comerciais, tais como a RhoGAM, BayRHo-D, Gamulin Rh, HypRho-D, e WinRho SDF. O fator Rhesus é um antígeno que é encontrado nos [[eritrócito]]s. Indivíduos com Rhesus-positivos (Rh +) exibem este anticorpo na [[glicocálix]] dos seus eritrócitos, enquanto que os indivíduos (Rh-) não o possuem.

Durante o nascimento normal, o sangue [[feto|fetal]] pode passar para a mãe devido a traumas no parto ou complicações na gravidez. No caso de [[incompatibilidade de Rh]] entre a mãe e o filho, a consequente mistura de sangue pode sensibilizar uma mãe Rh- contra o antígeno Rh do filho, fazendo com que nas gravidezes posteriores os fetos corram o risco de sofrer [[eritroblastose fetal]].<ref>{{citar periódico|autor=Urbaniak S, Greiss M|título=RhD haemolytic disease of the fetus and the newborn|revista=Blood Rev|volume=14|número=1|páginas=44–61|ano=2000|pmid=10805260|doi=10.1054/blre.1999.0123}}</ref> Os Anti-RhD são administrados como parte do tratamento pré-natal para previr a sensibilização que possa vir a existir para assim evitá-la. Ao tratar a mãe com anticorpos anti-RhD antes e imediatamente após o trauma e o parto destrói-se o antígeno Rh do feto no corpo da mãe. Um aspecto importante é que isto acontece antes que o antígeno possa estimular os linfócitos B maternos que mais tarde poderiam "relembrar" o antígeno Rh gerando linfócitos B de memória. Portanto, o seu sistema humoral imunitário não fabricará anticorpos anti-Rh e não atacará os antígenos Rhesus do seu bebé actual ou futuro.<ref name= Fung />

 

== Aplicações em investigação científica ==

[[Ficheiro:FluorescentCells.jpg|miniatura|200px|Imagem de [[imunofluorescência]] do [[citoesqueleto]] de eucariotas. Os filamentos de [[actina]] aparecem a vermelho, os [[microtúbulo]]s em verde e o [[núcleo celular]] em azul.]]

Em investigação, os anticorpos purificados são utilizados em muitas aplicações. São muito habituais para identificar e localizar proteínas intra e extra-celulares. Os anticorpos são utilizados na [[citometria de fluxo]], [[imunoprecipitação]], em análises de ''[[western blot]]'' para identificar proteínas separadas por [[electroforese]], e em [[imuno-histoquímica]] ou [[imunofluorescência]]. As proteínas também se podem detectar e quantificar com anticorpos utilizando as técnicas [[ELISA]] e [[ELISPOT]].

 

Os anticorpos utilizados em investigação são alguns dos reactivos mais poderosos e também problemáticos com um enorme número de factores que devem ser controlados em qualquer experimento como a reactividade cruzada, ou o reconhecimento por anticorpo de múltiplos epítopos e afinidades, o que pode variar amplamente dependendo das condições experimentais como o [[pH]], solvente, estado do tecido etc. Foram feitas várias tentativas para melhorar tanto o método em que os investigadores validam os anticorpos<ref>{{citar periódico|autor =Saper|periódico=Journal of Comparative Neurology |título=An open letter to our readers on the use of antibodies |ano=2005 |doi=10.1002/cne.20839 |pmid=16304632 |volume=493 |páginas=477–8}}</ref><ref>{{citar web|título=Implementing Rigor and Transparency in NIH & AHRQ Research Grant Applications|url=http://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-OD-16-011.html}}</ref> como os métodos em que informam dos anticorpos. Os investigadores que usam os anticorpos no seu trabalho precisam de registá-los correctamente para que a sua investigação possa ser reproduzida (e, portanto, comprovada, e qualificada por outros investigadores). Menos de metade dos anticorpos de investigação referenciados em artigos académicos podem ser identificados facilmente.<ref>{{citar web|título=On the reproducibility of science: unique identification of research resources in the biomedical literature|url=https://peerj.com/articles/148/|obra=PeerJ|acessodata=1 de setembro de 2014|data=2 de setembro de 2013}}</ref> Os artigos publicados em [[F1000]] em 2014 e 2015 proporcionam aos investigadores uma guia para indicação do uso de anticorpos em investigação.<ref>{{citar periódico|título=The Resource Identification Initiative: a cultural shift in publishing |ano=2015|doi=10.12688/f1000research.6555.2 |pmid=26594330 |volume=4 |pmc=4648211 |periódico=F1000Res |páginas=134 |vauthors=Bandrowski A, Brush M, Grethe JS, Haendel MA, Kennedy DN, Hill S, Hof PR, Martone ME, Pols M, Tan S, Washington N, Zudilova-Seinstra E, Vasilevsky N}}</ref><ref>{{citar web|título=Reporting research antibody use: how to increase experimental reproducibility|url=http://f1000research.com/articles/2-153/v2|obra=F1000|acessodata=1 de setembro de 2014|data=23 de agosto de 2013}}</ref> O documento RRID, encontra-se co-publicado em 4 revistas que aplicam os padrões [[RRIDs]] para a citação de recursos de investigação, os quais utilizam dados de antibodyregistry.org como fonte de identificação de anticorpos.<ref>{{citar web|título=The Antibody Registry |url=http://antibodyregistry.org/}}</ref> (ver também o grupo em Force11<ref>{{citar web|título=Resource Identification Initiative|url=https://www.force11.org/group/resource-identification-initiative|website=FORCE11|acessodata=18 de abril de 2016}}</ref>)

 

Por vezes é necessário produzir anticorpos específicos. Para injectar um antígeno num [[mamífero]], como um [[rato]], [[ratazana]] ou [[coelho]] requer-se pouca quantidade; já numa [[cabra]], [[ovelha]] ou [[cavalo]] são requeridas grandes quantidades. O [[sangue]] isolado destes animais contém [[anticorpo policlonal|anticorpos policlonais]] (múltiplos anticorpos que se unem ao mesmo antígeno) no soro sanguíneo, ao qual se denomina [[anti-soro]]. Também se podem injectar antígenos na [[gema de ovo]] de [[galinha]] para produzi-los.<ref>{{citar periódico|autor=Tini M, Jewell UR, Camenisch G, Chilov D, Gassmann M|título=Generation and application of chicken egg-yolk antibodies|revista=Comp. Biochem. Physiol., Part a Mol. Integr. Physiol.|volume=131|número=3|páginas=569–74|ano=2002|pmid=11867282}}</ref> Porém, para aplicações analíticas é preciso uma maior especificidade, sobretudo quando se trata de detectar moléculas muito pequenas, assim como quando se usam em aplicações terapêuticas nas quais se deseja bloquear ou detectar marcadores muito específicos. Por isso, a tecnologia dos anticorpos gerou algumas variantes de anticorpos, entre as quais destacam-se as seguintes:

 

A capacidade de descrever o anticorpo pela afinidade de união ao antígeno é suplementada pela informação sobre a estrutura de anticorpos e sequências de aminoácidos com o propósito de registar patentes.<ref>{{citar web|título= Written Description Problems of the Monoclonal Antibody Patents after Centocor v. Abbott|último = Park |primeiro = Hyeongsu |url= http://jolt.law.harvard.edu/digest/patent/written-description-problems-of-the-monoclonal-antibody-patents-after-centocor-v-abbott| website = jolt.law.harvard.edu|acessodata= 12 de dezembro de 2014}}</ref>

 

* [[Anticorpo monoclonal]]

* [[Autoanticorpo]]

* [[Imunoglobulina M]] IgM

 

{{Refbegin}}

*{{Tradução/ref2|A maior parte do texto foi baseado|en|Antibody|827940840}}

 

{{Referências|col=3}}

 

{{Sistema imune}}

{{Controle de autoridade}}

[[Categoria:Imunologia]]

[[Categoria:Anticorpos]]