Doença de Paget do osso: diferenças entre revisões
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Em 1877 com o trabalho “On a form of chronic inflamation of bones (osteitis deformans)”, [[James Paget]] mostra os seus resultados sobre uma doença do esqueleto que considera ser rara <ref>{{Citar livro|url=http://dx.doi.org/10.1002/9781119266594|título=Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism|data=2018-09-28|editora=Wiley|editor-sobrenome=Bilezikian|editor-nome=John P.|editor-sobrenome2=Bouillon|editor-nome2=Roger|editor-sobrenome3=Clemens|editor-nome3=Thomas|editor-sobrenome4=Compston|editor-nome4=Juliet|editor-sobrenome5=Bauer|editor-nome5=Douglas C.|editor-sobrenome6=Ebeling|editor-nome6=Peter R.|editor-sobrenome7=Engelke|editor-nome7=Klaus|editor-sobrenome8=Goltzman|editor-nome8=David|editor-sobrenome9=Guise|editor-nome9=Theresa}}</ref> (Paget, 1877). Atualmente, a “[[osteíte]] deformante” é conhecida por doença de Paget do osso, caracterizada pelo aumento de remodelação óssea apresentando um padrão desorganizado de osso imaturo (''woven bone'') e osso lamelar (Tan e Ralston, 2014; Kravets, 2018). Tal deve-se a uma irregularidade na reabsorção óssea pelos [[Osteoclasto|osteoclastos]] que provoca um excesso de remodelação óssea (Kravets, 2018). Deste modo, o osso ganha um aspeto característico pois aumenta em tamanho, fica menos compacto com maior vascularização e, portanto, mais frágil (Kravets, 2018). Na doença de Paget existem pacientes assintomáticos (Tan e Ralston, 2014; Kravets, 2018), e as causas que a provocam ainda não estão definidas com certeza (Kravets, 2018)
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Certas mutações do gene SQSTM1 são desde 2002 relacionadas com a presença da doença de Paget do osso, a mais comum denomina-se por Pro392Leu (Singer, 2015). O gene SQSTM1 codifica a proteína p62 que é importante na função reguladora dos osteoclastos (Kravets, 2018), sendo a [[mutação]] Pro392Leu denominada mutação única não conservadora (Singer, 2015), provoca a troca de um alelo com efeitos na codificação do aminoácido final, assim, podendo afetar a regulação de osteoclastos. Esta condição exibe um padrão autossómico dominante de transmissão com ‘[[penetrância]] incompleta’ (Kravets, 2018) o que significa grande probabilidade de transmissão para os descendentes mas que a existência da mutação não significa necessariamente que irá desenvolver a doença, tal poderá dever-se também a outros fatores como o estilo de vida e fatores ambientais combinados com a parte genética (U.S National Library of Medicine, 2020). Portanto, esta doença tem uma forte componente genética, sendo que mutações no gene SQSTM1 são encontradas com uma frequência de até 50% em indivíduos onde existe historial familiar da sua ocorrência, no caso dos indivíduos diagnosticados sem casos na família observa-se uma frequência entre os 5 e os 10% de mutações (Kravets, 2018)▼
Outros ''[[Lócus (genética)|loci]]'' foram identificados como potenciais concorrentes que permitem a suscetibilidade da doença de Paget do osso devido à finalidade da codificação de proteínas que influenciam a fisiologia óssea ou pela sua expressão ocorrer no osso. Pensa-se que os genes CSF1, OPTN, DCSTAMP e TNFRSF11A poderão ter variantes que afetam em 67% a probabilidade de se possuir a doença de Paget e ainda, polimorfismos que ocorram em TNRFSF11A, podem expandir as mutações do gene SQSTM1, o que resulta num agravamento da doença (Singer, 2015).▼
A causa da doença de Paget do osso também tem sido associada ao [[sarampo]]. Estudos começaram a associar infeções provocadas por um [[Paramyxoviridae|paramixovírus]] com a doença de Paget pois nos osteoclastos de pacientes encontraram estruturas idênticas de [[Nucleocapsídeo|nucleocapsídeos]] deste tipo de infeções (Singer, 2015; Charles ''et al''., 2018; Kravets, 2018), assim como, a presença do [[Antígeno|antigénio]] do sarampo que não se encontrava em pacientes que padeciam de outra doença óssea (Charles ''et al''., 2018). Testes em ratos apoiam a conexão entre a mutação Pro392Leu e nucleocapsídeos de sarampo, pois quando introduzidas nas cobaias estas desenvolveram a doença de Paget do osso (Singer, 2015; Charles ''et al''., 2018; Kravets, 2018). O facto de ter havido um decréscimo no diagnóstico da doença de Paget após a descoberta da vacina contra o sarampo é um fator a considerar sobre a ligação destas duas doenças (Singer, 2015). Há, no entanto, discordância na comunidade científica quanto ao papel do sarampo na doença de Paget devido à ausência de evidência do vírus nos ossos estudados por certos investigadores (Singer, 2015). Portanto, a hipótese mais segura de momento, sobre a causa da doença de Paget do osso, assenta na possibilidade de uma infeção por um paramixovírus lenta, combinada com a suscetibilidade genética de cada indivíduo, acrescentando a atribuição de fatores ambientais, visto que se notou uma redução da [[Incidência (epidemiologia)|incidência]] da doença com uma melhor nutrição, menor contacto com infeções e um estilo de vida que proporcione um menor desgaste dos ossos provocado por atividades físicas, e, portanto, diminuindo o risco de lesões ósseas (Kravets, 2018). ▼
Julia F. Charles e colaboradores (2018) fazem uma síntese detalhada dos sintomas da doença de Paget do osso, sendo o mais comum a dor no osso afetado que não é aliviada com repouso ou movimento. Pode haver a sensação de calor devido à maior vascularização em sítios como o crânio ou tíbia (Charles ''et al.'', 2018). Pode acontecer um encurvamento do fémur ou tíbia que tem tendência para provocar o encurtamento do membro e deste modo acrescenta um stresse mecânico e as articulações adjacentes ao osso afetado podem desenvolver [[artrite]] secundária (Charles ''et al.'', 2018)
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Existe possibilidade de fraturas, especialmente nos ossos longos, gravemente afetados por lesões líticas. Pequenas fissuras assintomáticas são mais comuns entre os pacientes, que podem permanecer estáveis durante muito tempo, contudo existe a probabilidade de culminar em fraturas (Charles ''et al.'', 2018).
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▲Certas mutações do gene SQSTM1 são desde 2002 relacionadas com a presença da doença de Paget do osso, a mais comum denomina-se por Pro392Leu (Singer, 2015). O gene SQSTM1 codifica a proteína p62 que é importante na função reguladora dos osteoclastos (Kravets, 2018), sendo a [[mutação]] Pro392Leu denominada mutação única não conservadora (Singer, 2015), provoca a troca de um alelo com efeitos na codificação do aminoácido final, assim, podendo afetar a regulação de osteoclastos. Esta condição exibe um padrão autossómico dominante de transmissão com ‘[[penetrância]] incompleta’ (Kravets, 2018) o que significa grande probabilidade de transmissão para os descendentes mas que a existência da mutação não significa necessariamente que irá desenvolver a doença, tal poderá dever-se também a outros fatores como o estilo de vida e fatores ambientais combinados com a parte genética (U.S National Library of Medicine, 2020). Portanto, esta doença tem uma forte componente genética, sendo que mutações no gene SQSTM1 são encontradas com uma frequência de até 50% em indivíduos onde existe historial familiar da sua ocorrência, no caso dos indivíduos diagnosticados sem casos na família observa-se uma frequência entre os 5 e os 10% de mutações (Kravets, 2018)
▲Outros ''[[Lócus (genética)|loci]]'' foram identificados como potenciais concorrentes que permitem a suscetibilidade da doença de Paget do osso devido à finalidade da codificação de proteínas que influenciam a fisiologia óssea ou pela sua expressão ocorrer no osso. Pensa-se que os genes CSF1, OPTN, DCSTAMP e TNFRSF11A poderão ter variantes que afetam em 67% a probabilidade de se possuir a doença de Paget e ainda, polimorfismos que ocorram em TNRFSF11A, podem expandir as mutações do gene SQSTM1, o que resulta num agravamento da doença (Singer, 2015).
▲A causa da doença de Paget do osso também tem sido associada ao [[sarampo]]. Estudos começaram a associar infeções provocadas por um [[Paramyxoviridae|paramixovírus]] com a doença de Paget pois nos osteoclastos de pacientes encontraram estruturas idênticas de [[Nucleocapsídeo|nucleocapsídeos]] deste tipo de infeções (Singer, 2015; Charles ''et al''., 2018; Kravets, 2018), assim como, a presença do [[Antígeno|antigénio]] do sarampo que não se encontrava em pacientes que padeciam de outra doença óssea (Charles ''et al''., 2018). Testes em ratos apoiam a conexão entre a mutação Pro392Leu e nucleocapsídeos de sarampo, pois quando introduzidas nas cobaias estas desenvolveram a doença de Paget do osso (Singer, 2015; Charles ''et al''., 2018; Kravets, 2018). O facto de ter havido um decréscimo no diagnóstico da doença de Paget após a descoberta da vacina contra o sarampo é um fator a considerar sobre a ligação destas duas doenças (Singer, 2015). Há, no entanto, discordância na comunidade científica quanto ao papel do sarampo na doença de Paget devido à ausência de evidência do vírus nos ossos estudados por certos investigadores (Singer, 2015). Portanto, a hipótese mais segura de momento, sobre a causa da doença de Paget do osso, assenta na possibilidade de uma infeção por um paramixovírus lenta, combinada com a suscetibilidade genética de cada indivíduo, acrescentando a atribuição de fatores ambientais, visto que se notou uma redução da [[Incidência (epidemiologia)|incidência]] da doença com uma melhor nutrição, menor contacto com infeções e um estilo de vida que proporcione um menor desgaste dos ossos provocado por atividades físicas, e, portanto, diminuindo o risco de lesões ósseas (Kravets, 2018).
== Fisiopatologia ==
Em termos de patogénese da doença de Paget, a característica principal é o aumento da atividade dos osteoclastos, levando-os a aumentar em número e em tamanho (Kravets, 2018). O decorrer da doença de Paget consiste em 3 fases (Kravets, 2018) distintas, de [[remodelação óssea]] excessiva (Reasoner ''et al.'', 2020). A primeira fase é [[Osteólise|osteolítica]], seguindo-se uma fase osteoblástica e osteolítica, terminando com uma fase esclerótica (Kravets, 2018). A primeira fase é dominada pelos osteoclastos (Reasoner ''et al.'', 2020), levando a reabsorção óssea intensa bem como hipervascularização (Kravets, 2018). Na segunda fase, uma vez que é mista, ocorre um aumento da produção de matriz óssea pelos osteoblastos, e também reabsorção óssea pelos osteoclastos (Kravets, 2018; Reasoner ''et al''., 2020). Apesar de existir a produção de matriz óssea, a sua mineralização é eficiente (Kravets, 2018). Como resultado, o osso lamelar (osso maduro) acaba por ser substituído por osso imaturo (Kravets, 2018). Na última fase, a reabsorção óssea diminui gradualmente, levando a osso denso, esclerótico e “desorganizado” (Kravets, 2018). Este osso resultante é mais fraco do que o normal (Kravets, 2018). As três fases podem estar simultaneamente em diferentes partes do esqueleto (Kravets, 2018).
Quando esta patologia envolve apenas um osso, é denominada de monostótica, poliostótica quando envolve vários ossos (mais comum) e, merostótica quando envolve apenas uma porção de um osso (Rossetti ''et al.'', 2018).
== Diagnóstico
[[Ficheiro:Paget's disease R coxal.jpg|miniaturadaimagem|default|Doença de Paget de coxal direito. Homem de 80 anos.]]
O diagnóstico da doença de Paget é suportada por testes laboratoriais e [[Radiografia|imagens radiológicas]] (Menéndez-Bueyes ''et al.'', 2017). Em testes laboratoriais, nota-se um nível elevado de [[Fosfatase alcalina|fosfátase alcalina]] marcador de formação e reabsorção óssea (Menéndez-Bueyes ''et al''., 2017). O estudo radiológico deve ser realizado para determinar a extensão da deformidade, detetar possíveis fraturas e áreas de destruição óssea e, também, para avaliar as articulações (Kravets, 2018). Assim, geralmente é encontrado um aumento local de osso com alterações da espessura do osso cortical e a coexistências de lesões osteolíticas e osteoblásticas (Menéndez-Bueyes, ''et al.'', 2017). Estas manifestações costumam ocorrer em um ou mais ossos (Singer 2015). No crânio encontram-se lesões osteolíticas resultantes de osteoporose circunscrita e nas vértebras é possível ver engrossamento do osso cortical (Kravets, 2018).
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Pessoas com a doença de Paget, que apresentam fraturas e sofrem de mobilidade reduzida, podem apresentar níveis de cálcio e fósforo elevados (Kravets, 2018).
== Diagnóstico Diferencial Clínico ==▼
Como diagnóstico diferencial da doença de Paget, existem a metástases ósseas, doença de Paget juvenil e a forma familiar de osteólise expansiva (Kravets, 2018).
=== Diagnóstico [[Paleopatologia|Paleopatológico]] ===▼
Sem análises bioquímicas e exames ósseos, o diagnóstico da doença de Paget é complicado (Rossetti ''et al''., 2018). Como estes testes não podem ser realizados em restos ósseos, o diagnóstico diferencial para esta doença baseia-se em análises macroscópicas, microscópicas e radiográficas (Rossetti ''et al''., 2018).▼
Apesar de existir uma preferência pelo esqueleto axial, o esqueleto apendicular também é afetado com a doença de Paget (Ribeiro ''et al.'', 2018). Assim, os ossos mais afetados são o sacro, vértebras, fémur, crânio, esterno, coxal, clavícula, tíbia, fíbula, costelas e úmero (Ribeiro ''et al.'', 2018). As lesões ósseas mais comuns passam pelo engrossamento do crânio e das diáfises dos ossos longos, que podem também podem curvar (Kesterke e Judd, 2019). Não há envolvimento das superfícies articulares epifisárias (Kesterke ''et al''., 2019). Os ossos podem apresentar um aspeto de pedra-pomes tanto na secção transversal como na superfície externa do osso cortical (Kesterke e Judd, 2019).▼
Como diagnóstico diferencial paleopatológico podem ser consideradas as seguintes patologias: osteomalacia, sífilis venérea, leontíase óssea, hiperostose frontal interna (Ribeiro ''et al.'', 2018), displasia fibrosa e cancro metastático (Rossetti, ''et al.'',2018).▼
== Tratamento ==
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O tratamento com bifosfonatos é eficaz a tratar as dores (Michou e Brown, 2016). No entanto, provavelmente não melhora a perda de audição e não corrige a curvatura dos ossos (Kravets, 2018).
▲== Diagnóstico [[Paleopatologia|Paleopatológico]] ==
▲Sem análises bioquímicas e exames ósseos, o diagnóstico da doença de Paget é complicado (Rossetti ''et al''., 2018). Como estes testes não podem ser realizados em restos ósseos, o diagnóstico diferencial para esta doença baseia-se em análises macroscópicas, microscópicas e radiográficas (Rossetti ''et al''., 2018).
▲Apesar de existir uma preferência pelo esqueleto axial, o esqueleto apendicular também é afetado com a doença de Paget (Ribeiro ''et al.'', 2018). Assim, os ossos mais afetados são o sacro, vértebras, fémur, crânio, esterno, coxal, clavícula, tíbia, fíbula, costelas e úmero (Ribeiro ''et al.'', 2018). As lesões ósseas mais comuns passam pelo engrossamento do crânio e das diáfises dos ossos longos, que podem também podem curvar (Kesterke e Judd, 2019). Não há envolvimento das superfícies articulares epifisárias (Kesterke ''et al''., 2019). Os ossos podem apresentar um aspeto de pedra-pomes tanto na secção transversal como na superfície externa do osso cortical (Kesterke e Judd, 2019).
▲Como diagnóstico diferencial paleopatológico podem ser consideradas as seguintes patologias: osteomalacia, sífilis venérea, leontíase óssea, hiperostose frontal interna (Ribeiro ''et al.'', 2018), displasia fibrosa e cancro metastático (Rossetti, ''et al.'',2018).
== Epidemiologia ==
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