CECÍLIA MAGALHÃES
- Via de Sinalização Wnt
- A sinalização Wnt é uma importante via de cascata molecular responsável pela regulação de interação intercelular durante o desenvolvimento embrionário, sendo bem conservada em diversos grupos de invertebrados e vertebrados. A sinalização Wnt anormal decorrente de mutações nos genes Wnt ou na própria via de sinalização, pode originar diversas doenças em humanos, inclusive o câncer, tendo assim grande importância no ramo da pesquisa científica.
As proteínas Wnt já foram bem descritas em diversos organismos, como camundongo, embrião de galinha, Zebrafish, Drosophila e ‘’Caenorhabditis elegans’’. Tais proteínas são reconhecidas pelos receptores de membrana das famílias Frizzled e LRP. Quando recebem o sinal, a via de degradação da célula se encontra inibida, acumulando assim β-catenina no citoplasma. O sinal é transmitido por outros componentes citoplasmático até atingir a β-catenina que entra no núcleo da célula e forma um complexo ativador da transcrição de genes Wnt alvo.
Cascata de sinalização
editarExistem duas vias distintas ativadas, cada uma, por uma classe de proteínas Wnt. A via canônica é ativada pelas proteínas da classe I e age através da β-catenina, e a via não canônica é ativada pelas proteínas da classe II, cuja transdução de sinal ocorre via fosfoinositídeos (Brown JD and Moon RT, 1998). Via canônica é responsável por regular o destino e a proliferação celular (Wodarz & Nusse, 1998; Miller et al.,1999), enquanto a via não canônica está ligada à polarização das células e movimentação celular e tecidual durante o desenvolvimento embrionário (Moon et al., 1997; Kuhl, 2002; Tada et al. 2002).
As proteínas Wnt são reconhecidas pelos receptores da família Frizzled(Fz) e ligam-se ao domínio amino terminal rico em cisteína que se encontra fora da membrana celular (Bhanot et al.1996). Correceptores como LRP-5/6, correspondente à via canônica, Ryk e ROR2, correspondentes à via não canônica, são necessários para a interação entre proteínas Wnt e o receptor Fz.
Na via canônica, com a ligação da proteina Wnt com o receptor, forma-se na superfície celular um complexo que é fosforilado por GSK3 e CK1. Um sinal intracelular é desencadeado pela fosforilação e ativa a proteína citoplasmática Dishevelled (Dvl, homólogo à Dsh) que interage pelos domínios DIX e PDZ com o complexo proteico que degrada β-catenina, inibindo GSK3 do complexo, inativando-o. Dessa forma, a β-catenina acumula-se no citoplasma e entra no núcleo da célula, onde interage com o fator de transcrição TCF/LEF, transcrevendo diversos genes alvos da via de Wnt (Clevers H., 2006).
Na via não canônica, a proteína Dvl é também ativada pelo complexo formado na superfície celular, porém agora os domínios DEP e PDZ associam-se com DAAM1 (do inglês Dishevelled-associated activator of morphogenesis 1). Proteínas-G Rho são ativadas por DAAM1. Dvl também se associa com rac1, responsável pela ativação da polimerização de actina via JNK.
Proteínas Wnt:
editar| Organismo | Proteínas Wnt |
| Humano | Wnt1, Wnt2, Wnt2b, Wnt3, Wnt3a, Wnt4, Wnt5a, Wnt5b, Wnt6, Wnt7a, Wnt7b, Wnt8a, Wnt8b, Wnt9a, Wnt9b, Wnt10a, Wnt10b, Wnt11, Wnt16 |
| Camundongo | Wnt1, Wnt2, Wnt2b, Wnt3, Wnt3a, Wnt4, Wnt5a, Wnt5b, Wnt6, Wnt7a, Wnt7b, Wnt8a, Wnt8b, Wnt9a, Wnt9b, Wnt10a, Wnt10b, Wnt11, Wnt16 |
| Zebrafish | Wnt1,Wnt2,Wnt2b,Wnt3,Wnt3a,Wnt4,Wnt5a,Wnt5b,Wnt6,Wnt7a,Wnt7b,Wnt8a,Wnt8b,Wnt10a,Wnt10b,Wnt11,Wnt16 |
| Galinha | Wnt11, Wnt1, Wnt2b, Wnt3a, Wnt4, Wnt7b, Wnt8c, Wnt9a |
| Drosophila | Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt4, DWnt6, DWnt8, DWnt10 |
| Xenopus | Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R |
Referências
editar1. GILBERT SF. Developmental Biology, 8a edição, Sinauer Associates, 2006, Massachusetts.
2. Nusse, Roel. "The Wnt Homepage". Acesso em 6 de junho de 2014.
3. Homepage The UniProt Consortium, Disponível em < http://www.uniprot.org/ >. Acesso em 6 de junho de 2014.
4. Komiya, Y; Habas, R (April 2008). "Wnt signal transduction pathways.".Organogenesis.
5. MacDonald, Bryan T.; Tamai, Keiko; He, Xi (1 July 2009). "Wnt/β-Catenin Signaling: Components, Mechanisms, and Diseases". Developmental Cell.
6. Nusse, Roel; Varmus, Harold E. (1 June 1992). "Wnt genes". Cell.
7. Nusse, Roel; Varmus, Harold (22 May 2012). "Three decades of Wnts: a personal perspective on how a scientific field developed". The EMBO Journal.
8. Rao, Tata; Kühl, Michael (2010). "An Updated Overview on Wnt Signaling Pathways : A Prelude for More". Circulation Research.
9. Habas, Raymond; Dawid, Igor B (1 January 2005). "Dishevelled and Wnt signaling: is the nucleus the final frontier?". Journal of Biology.
10. Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (2011). "Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?". 11Mol. Cancer.
11. MacDonald, Bryan T.; Tamai, Keiko; He, Xi (1 July 2009). "Wnt/β-Catenin Signaling: Components, Mechanisms, and Diseases". Developmental Cell.