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Desenvolvimento de membros

O desenvolvimento de membros é uma área que compõe a Biologia do Desenvolvimento, conhecida pelo estudo dos membros dos tetrápodes, bem como a busca por estabelecer uma relação evolutiva com todos os vertebrados. As dúvidas acerca de como as células de um embrião se organizam para formar órgãos e tecidos são objetos de estudo da Biologia do Desenvolvimento. Os membros em sua formação, dependem que as células destinadas ao seu desenvolvimento possuam uma orientação e uma posição em que será ocupada no plano tridimensional. Para a formação tridimensional do membro, foi mostrado que há proteínas relacionadas com a orientação de cada um dos eixos desse membro. O crescimento próximo-distal (ombro-dedo; coxa-artelho) é regulado pela família de proteínas do fator de crescimento dos fibroblastos (FGF), o eixo ântero-posterior (polegar-dedo mínimo) é regulado pela proteína Sonic hedgehog, e o eixo dorsoventral (nó dos dedos-palma da mão) é regulado, pelo menos em parte, por Wnt7a.[1]

Desenvolvimento do membro de rato em quatro fases.

Broto do MembroEditar

O broto do membro é uma região do embrião de tetrápodes que dará origem aos membros em si. Essa região é composta por células da ectoderme e células da mesoderme que acumulam na região destinada, o acúmulo de mesoderme faz com que ocorra uma protuberância na ectoderme, formando um broto. A migração dessas células define a formação do campo morfogenético do membro. Esse campo reúne as células que estarão envolvidas com a formação do membro. Se esse campo for transplantado para outra região do embrião, a formação do membro ocorrerá no novo local implantado. As células do campo morfogenético regulam o destino e a posição do membro[1]. O campo morfogenético é definido e, posteriormente, ocorre a formação do broto. A localização do membro é mediada por expressão de genes Hox no eixo ântero-posterior do embrião, essa expressão é ativada no início da gastrulação.[2] Todos os vertebrado irão expressar quatro brotos de membro no embrião, a expressão do gene Hox é responsável pelo padrão e localização dos brotos. O ácido retinóico (AR) atua em conjunto com o gene Hox, sendo um componente crítico para o início do crescimento do broto de membro, um gradiente de AR no eixo ântero-posterior pode levar células a serem especificadas e incluídas no campo de membro. A especificação do campo é dada pela expressão do gene Hox e sua ativação é dada pela presença de AR.[3] Foi demonstrado que o AR em conjunto com o FGF-8 (fator de crescimento fibroblástico - 8) é necessário para a indução do broto de membro de embriões de galinha e para a indução da expressão de Sonic hedgehog (Shh) e FGF-4 (fator de crescimento fibroblástico - 4), importantes para o desenvolvimento do membro. Shh e FGF-4 são dependentes da síntese contínua de AR dentro do broto de membro, para sua expressão.[4] O AR é apontado como necessário apenas para o ínicio do brotamento e padronização. Para se induzir a formação do membro é necessário repressão na expressão de AR e FGF-8.[5]

 
Esquema de Broto de Membro mostrando a Crista Ectodérmica Apical, a Zona de Progressão e a Zona de Polarização.

A Formação da Crista Ectodérmica ApicalEditar

Enquanto o AR e o FGF-8 permitem a formação do broto, há outros fatores que induzem de fato sua formação. A proliferação de células mesodérmicas para a região do broto, é oriunda da região somática mesodérmica da placa lateral. Essas células mesodérmcias originarão as estruturas esqueléticas do membro, enquanto a musculatura tem sua origem em células somíticas que migram para o broto do membro. Esse acúmulo de células no broto, leva a uma projeção externa da ecotoderme formando uma estrutura chamada crista ectodérmica apical (CEA), formada pela junção da ecotderme ventral e dorsal. A CEA será o principal sinalizador para a formação do membro. Quando estabelecida, mantém o mesoderma interno ao broto, permitindo o crescimento proximal-distal do membro e mantém expressos o gene FGF-8, que permitem a expressão de Shh, este será responsável pela determinação ântero-posterior dos dígitos[6]

Definição dos EixosEditar

Conforme o desenvolvimento vai progredindo, o membro alonga-se de seu eixo proximal-distal (ombro a dedos), torna-se achatado ao longo do eixo dorsoventral (dorso da mão à palma) e assimétrico ao longo do eixo ântero-posterior (polegar para o dedo mínimo). A diferenciação torna-se morfologicamente aparente à medida que as células mesenquimais se condensam formando os primórdios dos elementos esqueléticos individuais[6] .

Eixo Proximal-DistalEditar

A região de células mesodérmicas que ficam abaixo da CEA é denominada Zona Progressiva caracterizada pela divisão celular que gera o alogamento do broto do membro, a expressão de FGFs no local mantém as células em mitose. O membro é classificado em três regiões de acordo com seu eixo proximo-distal. Durante a divisão, as primeiras células a se dividirem, portanto as primeiras a se diferenciarem, darão origem à estruturas mais proximais, formando a região do estilópodo. As diferenciações mais distais originarão o zeugópodo e o autópodo, sucessivamente[6]. Essas células sofrerão sucessivas divisões na Zona Progressiva, caracterizando sua diferenciação mais distal. Os genes Hox5 estariam relacionados com as especificações inidviduais do eixo proximal-distal do membro[1].

Eixo Ântero-PosteriorEditar

A polaridade ântero-posterior do membro é controlado pela Região de Polarização, pequena porção também revestida por tecido mesodérmico, situada na parte posterior do broto de membro, que expressa Shh[2], definido como agente ativo da diferenciação do eixo.

Eixo DorsoventralEditar

A definição do eixo dorsal (nós dos dedos e unhas) e o eixo ventral (palmas e solas) é determinada pelo revestimento da ectoderme. O gene Wnt7a é expresso apenas na ectoderma dorsal e já tem sua expressão na região dorsal do broto de membro, sendo necessário para a padronização dorsal[1].

 
Expressão gênica relacionada à apoptose na membrana interdigital e ao elongamento dos dígitos.

Formação dos DígitosEditar

A formação dos dígitos em tetrápodes é intimamente ligada com a presença ou ausênica de apoptose. A morte celular esculpe os dígitos de forma que a permanência da membrana interdigital após o nascimento é determinada geneticamente, tendo como resposta a presença de apoptose (sem membrana) ou ausência de apoptose (com membrana). Em animais aquáticos, a presença da membrana auxilia na natação. A sinalização para apoptose é dada pela expressão da proteína BMP4. A proteína é expressa na região da membrana interdigital, sendo ausente em animais que não sofrem a apoptose.

Evolução dos Membros em VertebradosEditar

Os membros têm sido apontados como estruturas bem antigas na árvore filogenética, hoje sabe-se que há uma homologia entre os ossos das nadadeiras de peixes, com os membros de tetrápodes. As nadadeiras peitorais e pélvicas dos peixes seriam homólogas aos membros anterior e posterior, respectivamente. O padrão de expressão do gene Hox do grupo D é homólogo nas regiões proximais do broto de membro, sendo crucial na mudança evolutiva de nadadeira para membros, mas a expressão no mesênquima distal do broto tardio é nova, sendo os elementos mais distais do membro uma novidade evolutiva. Os dígitos podem ter tido sua origem por um reposicionamento da expressão do gente Hox durante o processo evolutivo sofrido pelas nadadeiras[1].

 
Exemplo de polidactilia em aves.

AnomaliasEditar

  • A superexpressão de Shh na Região de Polarização nos membros causa polidactilia, síndrome em que aparecem um ou mais dígitos no membro.
  • A apoptose não completa da membrana interdigital causa sindactilia, síndrome em que os dígitos permanecem unidos pela membrana.

Referências

  1. Scott F. Gilbert, "Biologia do Desenvolvimento", 5ª edição, pgs 701-731
  2. Agrade, C. "How the embryo makes a limb: determination, polarity and identity" . J Anat. 2015 Oct; 227(4): 418–430. doi : 10.1111 /
  3. Scott F. Gilbert, "Biologia do Desenvolvimento", 5ª edição, pgs 701-731
  4. Thomas Stratford, Claire Horton and Malcolm Made, "Retinoic acid is required for the initiation of outgrowth in the chick limb budn",Current Biology 1996
  5. Xianling Zhao, Ioan Ovidiu Sirbu, Felix A. Mic,Natalia Molotkova, Andrei Molotkov, Sandeep Kumar, "Retinoic Acid Promotes Limb Induction through Effects on Body Axis Extension but Is Unnecessary for Limb Patterning", Current Biology 19, 1050–1057, 2009
  6. Gail R. Martin, "The roles of FGFs in the early development of vertebrate limbs", 2019, 33 (7-8)

Categoria:Membros