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Sonic hedgehog

gene da espécie Homo sapiens
Disambig grey.svg Nota: Se procura pelo(a) o personagem de videogame, veja Sonic the Hedgehog (personagem).
Sonic hedgehog
Estrutura tridimensional do Sonic hedgehog
encontrado em murinos
Indicadores
Símbolo SHH
Entrez 6469
OMIM 600725

Sonic hedgehog (SHH) é uma de três proteínas da família de sinalizadores chamada hedgehog, encontrada em mamíferos, sendo as outras desert hedgehog (DHH) e Indian hedgehog (IHH). SHH é o ligante mais bem estudado da via de sinalização hedgehog. Desempenha um papel importante na fina regulação da organogênese em vertebrados, como o crescimento dos dedos nos membros e a organização do cérebro. Sonic hedgehog é o exemplo de morfógeno mais bem estabelecido, como definido pelo modelo da bandeira da França de Lewis Wolpert — uma molécula que se difunde para formar um gradiente de concentração e que apresenta diferentes efeitos nas células do embrião em desenvolvimento de acordo com sua concentração. SHH continua importante em adultos, controlando a divisão celular de células-tronco adultas e tem sido associada ao desenvolvimento de alguns tipos de câncer. Sua ação pode ser inibida por uma molécula conhecida como Robotnikinina.[1]

Índice

DescobertaEditar

O gene hedgehog (hh) foi primeiro identificado nos clássicos estudos de Eric Wieschaus e Christiane Nüsslein-Volhard em Heidelberg, publicados em 1978. Essas investigações renderam a eles o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1995, junto do geneticista do desenvolvimento Edward B. Lewis, por identificar os genes que controlam o padrão de segmentação nos embriões de Drosophila melanogaster (mosca-de-frutas). O fenótipo mutante com perda de função do gene hh gera embriões cobertos de dentículos (pequenas projeções pontiagudas), lembrando um ouriço (em inglês, hedgehog).

Pesquisas com o objetivo de encontrar um hedgehog equivalente em mamíferos revelaram três genes homólogos. Os dois primeiros a serem descobertos, desert hedgehog e Indian hedgehog, receberam o nome de espécies de ouriços, enquanto o sonic hedgehog ganhou o nome do personagem de videogame da Sega, Sonic the Hedgehog.[2] Em peixes-zebra, os ortólogos dos três genes hh de mamíferos são: shh a,[3] shh b[4] (antigamente descrito como tiggywinkle hedgehog, o nome da personagem de livros infantis de Beatrix Potter, Mrs. Tiggy-Winkle) e indian hedgehog b[5] (antigamente descrito como echidna hedgehog, devido ao aspecto espinhoso da équidna, embora também possa ser uma referência divertida a Knuckles the Echidna, um outro personagem da série de jogos eletrônicos Sonic the Hedgehog).[carece de fontes?]

FunçõesEditar

Sonic Hedgehog é um morfógeno presente em diversos mecanismos do desenvolvimento, como na formação do tubo neural, definição do eixo levo-dextro crescimento dos membros e desenvolvimento dos olho, pulmões, penas, escamas e dentes; e na remodulação do epitélio intestinal durante a metamorfose de Xenophus[6] . Sua atuação ocorre formando gradientes de concentração distintos para induzir diferentes destinos celulares de acordo com a concentração presente.

Formação do tubo neuralEditar

O tubo neural possui diferentes tipos de neurônios ao longo do eixo dorso-ventral. Na região dorsal encontra-se neurônios sensoriais, na região ventral ha neurônios motores e no meio residem interneurônios mantendo a comunicação entre as outras duas classes. Essa diferenciação ocorre através de sinalização provindas das regiões proximais do tubo neural. a região ventral é sinalizada pela notocorda, ao expressar SHH, e a região dorsal é induzida pela epiderme. Por ação parácrina, SHH induz as células próximas do tubo neural a virar a Placa basal, que também produzem SHH. A geração pontual de SHH, cria um gradiente ao longo do eixo dorso-ventral, a concentração é maior na região ventral e menor na região dorsal. Na região dorsal do tubo neural, também ha um gradiente de concentração de proteínas da família TGF-β (BMP4, BMP7, BMP5, activina), secretadas pela ectoderme dorsal. A ação desses fatores parácrinos sobre cada célula ao longo do eixo dorso-ventral será diferente devido ao tempo de exposição e a concentração que elas se encontram. As células mais próximas da placa basal, onde a concentração de SHH é maior, serão induzidas a produzir fatores de transcrição específicos (Nkx6.1 e Nkx2.2) tornando-se neurônios ventrais V3. logo acima, onde a concentração é levemente menor, as células presentes são induzidas a produzir outros fatores de transcrição (Nkx6.1 e Pax6), gerando neurônios motores. Ao longo do gradiente de concentração, no sentido ventro-dorsal, serão induzidos interneurônios V2, V1, V0, D2 e D1[7][8].

Definição do eixo levo-dextroEditar

Em vertebrados, a distribuição dos órgãos dentro do corpo não é simétrica gerando lados distintos. Durante o desenvolvimento a sinalização para determinar o lado, é realizada por um grupo de proteínas, PiTx2 e Nodal. Em Gallus gallus domesticus, no lado direito SHH é inibida por BMP4, que por sua vez ativa FGF8 e, consequentemente Snail (cSnR). No lado direito, SHH ativa Cerberus (Caronte), inibindo a atividade inibitória de BMP. Portanto, Nodal, presente e agora expressa, ativa PiTx2[9]. Em humanos, uma mutação que acarreta na eliminação da atividade de PiTx2 é conhecida como síndrome de Rieger.

Formação dos dígitos nos membrosEditar

Durante o desenvolvimento dos membros, A zona polarizadora (ZPA) expressa SHH. Por atividade autócrina e parácrina, células na região ventral-medial do membro se diferenciarão nos dígitos 5, 4 e 3, sendo o primeiro exposto por mais tempo a SHH e o ultimo por menos tempo. O dígito 2 recebe SHH somente por difusão e o dígito 1 é diferenciado independentemente de SHH[10].

Desenvolvimento de somitosEditar

Durante a diferenciação dos somitos, A notocorda expressa SHH, que por ação parácrina, induz a região ventro-medial do somito a tornar-se um esclerótomo. SHH promove a expressão de Pax1, necessária para a formação de cartilagens e vértebras.

Desenvolvimento de escamas e penasEditar

Durante o desenvolvimento das escamas, SHH e BMP4 são expressadas simultaneamente, em polos opostos do placódio de escama. no entanto, a mudança do padrão de expressão dessas proteínas, localizado na região distal do apêndice, formará uma pena tubular. Posteriormente, modificações do padrão de expressão formando linhas ao longo do eixo proximal-distal, gerariam penas com barbas. Mudanças continuas do padrão de expressão acabariam gerando penas com uma raque, seu eixo central[11].

Desenvolvimento dos olhosEditar

Durante o desenvolvimento dos olhos, a divisão do campo ocular central para formar dois olhos bilaterais simétricos é mediado por SHH, inibindo a ação de Pax6. Caso o gene de SHH sofra mutação ou há uma disfunção da proteína, o campo medial ocular não será divido, acarretando em uma condição conhecida como ciclopia. Por outro lado, se ha uma super expressão de SHH, Pax6 é inibida demasiadamente acarretando na não formação dos olhos.[12]

Referências

  1. «Robotnikinin: small molecule inhibitor of sonic hedgehog (Shh) signaling in human cells». Consultado em 6 de Janeiro de 2017 
  2. Anwood, Robert (6 de setembro de 2007). Emus Can't Walk Backwards. [S.l.]: Ebury Press. pp. 113–114. ISBN 9780091921514 
  3. «Zebrafish shha». zfin.org. Arquivado do original em 16 de julho de 2011 
  4. «Zebrafish shhb». zfin.org. Arquivado do original em 16 de julho de 2011 
  5. «Zebrafish ihhb». zfin.org 
  6. Ishizuya‐Oka, Atsuko; Hasebe, Takashi; Shimizu, Katsuhiko; Suzuki, Kenichi; Ueda, Shuichi (2006). «Shh/BMP-4 signaling pathway is essential for intestinal epithelial development during Xenopus larval-to-adult remodeling». Developmental Dynamics (em inglês). 235 (12): 3240–3249. ISSN 1097-0177. doi:10.1002/dvdy.20969 
  7. Ribes, Vanessa; Balaskas, Nikolaos; Sasai, Noriaki; Cruz, Catarina; Dessaud, Eric; Cayuso, Jordi; Tozer, Samuel; Yang, Lin Lin; Novitch, Ben (1 de junho de 2010). «Distinct Sonic Hedgehog signaling dynamics specify floor plate and ventral neuronal progenitors in the vertebrate neural tube». Genes & Development. 24 (11): 1186–1200. ISSN 0890-9369. PMC 2878655 . PMID 20516201. doi:10.1101/gad.559910 
  8. Yamada, T.; Placzek, M.; Tanaka, H.; Dodd, J.; Jessell, T. M. (8 de fevereiro de 1991). «Control of cell pattern in the developing nervous system: polarizing activity of the floor plate and notochord». Cell. 64 (3): 635–647. ISSN 0092-8674. PMID 1991324 
  9. Gilbert, Scott F. (2000). «Early Development in Birds». Developmental Biology. 6th edition (em inglês) 
  10. Zhu, Jianjian; Mackem, Susan (15 de setembro de 2017). «John Saunders' ZPA, Sonic hedgehog and digit identity – how does it really all work?». Developmental biology. 429 (2): 391–400. ISSN 0012-1606. PMC 5540801 . PMID 28161524. doi:10.1016/j.ydbio.2017.02.001 
  11. Harris, Matthew P.; Fallon, John F.; Prum, Richard O. (15 de agosto de 2002). «Shh-Bmp2 signaling module and the evolutionary origin and diversification of feathers». Journal of Experimental Zoology (em inglês). 294 (2): 160–176. ISSN 0022-104X. doi:10.1002/jez.10157 
  12. Yamamoto, Yoshiyuki; Stock, David W.; Jeffery, William R. (14 de outubro de 2004). «Hedgehog signalling controls eye degeneration in blind cavefish». Nature. 431 (7010): 844–847. ISSN 1476-4687. PMID 15483612. doi:10.1038/nature02864 

Ligações externasEditar

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