Prostaglandina F2 alfa
Prostaglandina F2α (PFG2α na nomenclatura prostanóide), farmaceuticamente denominada carboprost é uma prostaglandina que ocorre naturalmente usada na medicina para induzir o trabalho de parto e como um abortifaciente.[1] As prostaglandinas são lipídios por todo corpo que têm uma função semelhante a de um hormônio.[2] Na gestação, a PGF2 é medicamente utilizada para manter a contratura e provocar isquemia miometrial para acelerar o trabalho de parto e prevenir perda significativa de sangue no parto.[3] Além disso, a PGF2 foi ligada a estar naturalmente envolvida no processo de parto. Foi visto que há níveis mais altos de PGF2 no fluído materno durante o trabalho de parto quando comparado ao termo.[4] Isso significa que provavelmente há um uso e significância biológica para a produção e secreção da PGF2 no trabalho de parto. A prostaglandina também é utilizada para tratar infecções uterinas em animais domésticos.
Em mamíferos domésticos, é produzida pelo útero quando estimulado pela ocitocina, no caso em que não há implantação durante a fase lútea. Age no corpo lúteo para causar luteólise, formando um corpus albicans e parando a produção de progesterona. A ação da PGF22α é dependente do número de receptores na membrana do corpo lúteo.
A isoforma da PGF2α 8-iso-PGF2α foi encontrada significamente aumentada em pacientes com endometriose, sendo portanto uma potente causadora do estresse oxidativo associado à endometriose.[5]
Mecanismo de ação
editarA PGF2α age ao ligar-se ao receptor da prostaglandina F2α. É liberada em resposta a um aumento de níveis de ocitocina no útero, e estimula a atividade luteolítica e a liberação de ocitocina.[6] Porque a PGF2α é ligada a um aumento nos níveis de ocitocina uterino, há evidência de que a PGF2α e ocitocina formam um loop de feedback positivo para facilitar a degradação do corpo lúteo.[7] A PGF2α e ocitocina também inibem a produção de progesterona, um hormônio que facilita o desenvolvimento do corpo lúteo. Por outro lado, níveis mais altos de progesterona inibem a produção de PGF2α e ocitocina, uma vez que os efeitos dos hormônios estão em oposição um ao outro. Isso é diretamente exibido após a ovulação quando há um pico dos níveis de progesterona, e então conforme os níveis de progesterona diminuem, os níveis de PGF2 vão ter um pico.[8]
Uso farmacológico
editarQuando injetado no corpo ou saco amniótico, PGF2α pode induzir o trabalho de parto ou causar um aborto dependendo da concentração utilizada. Em pequenas doses (1-4mg/dia), a PGF2α age para estimular contrações musculares uterinas, que auxilia no processo de nascimento. No entanto, durante o primeiro trimestre e em concentrações mais altas (40mg/dia),[9] a PGF2α pode causar um aborto ao degradar o corpo lúteo, que normalmente age para manter a gestação através da produção de progesterona. Uma vez que o feto não é viável fora útero nesse momento, a falta de progesterona leva ao desprendimento do endométrio e à morte do feto. No entanto, este processo não é completamente entendido.
Piometra e infecções uterinas
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O Lutalyse é utilizado para o tratamento de piometria em cães e gatos domésticos.[10] A droga também é administrada em vacas leiteiras a fim de reduzir infecções uterinas.[11]
Síntese
editarSíntese industrial
editarEm 2012 uma síntese total concisa e altamente estereosseletiva de PGF2α foi descrita.[12] A síntese requer apenas sete etapas, uma grande melhoria na síntese original de 17 etapas de Corey e Cheng,[13] e utiliza 2,5-dimethoxytetrahydrofuran como um reagente de partida, com S-prolina como um catalítico assimétrico.
Em 2019, uma síntese mais efetiva e estereosseletiva foi descrita.[14] A síntese requer 5 etapas para chegar ao intermediário que então passa por uma reação de metátese cruzada para instalar o E-alcano. Então, a reação Wittig é executada para instalar o Z-alcano. Por fim, os grupos de proteção são removidos com ácido.
No corpo, a PGF2α é sintetizada em diversas etapas distintas. Primeiro, a fosfolipase A2 facilita a conversão de fosfolipídios em ácido araquidônico, a estrutura da qual todas as prostaglandinas são formadas.[15] O ácido araquidônico então reage com dois receptores de ciclo-oxigenase (COX), COX-1 e COX-2, ou PGH synthase para formar Prostaglandina H2, um intermediário. Por último, a substância reage com a aldose reductase (ARK21B1) ou PGF synthase para formar PGF2α.
Análogos
editarAs medicações a seguir são análogas da prostaglandina F2α:
- Latanprost
- Bimatoprost
- Travopost
- Carboprost
Referências
editar- ↑ O'Neil MJ, ed. (2013). The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. 15th ed. Cambridge, UK: Royal Society of Chemistry. ISBN 978-1849736701. OCLC 824530529
- ↑ «Prostaglandin». Britannica. 28 de setembro de 2022. Consultado em 6 de novembro de 2022
- ↑ Kerekes L, Domokos N (julho de 1979). «The effect of prostaglandin F2 alpha on third stage labor». Prostaglandins. 18 (1): 161–166. PMID 392622. doi:10.1016/S0090-6980(79)80034-9
- ↑ Sahmay S, Coke A, Hekim N, Atasu T (1988). «Maternal, umbilical, uterine and amniotic prostaglandin E and F2 alpha levels in labour». The Journal of International Medical Research. 16 (4): 280–285. PMID 3169373. doi:10.1177/030006058801600405
- ↑ Sharma I, Dhaliwal LK, Saha SC, Sangwan S, Dhawan V (junho de 2010). «Role of 8-iso-prostaglandin F2alpha and 25-hydroxycholesterol in the pathophysiology of endometriosis». Fertility and Sterility. 94 (1): 63–70. PMID 19324352. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.01.141
- ↑ Samuelsson B, Goldyne M, Granström E, Hamberg M, Hammarström S, Malmsten C (1978). «Prostaglandins and thromboxanes». Annual Review of Biochemistry. 47: 997–1029. PMID 209733. doi:10.1146/annurev.bi.47.070178.005025
- ↑ Hooper SB, Watkins WB, Thorburn GD (dezembro de 1986). «Oxytocin, oxytocin-associated neurophysin, and prostaglandin F2 alpha concentrations in the utero-ovarian vein of pregnant and nonpregnant sheep». Endocrinology. 119 (6): 2590–2597. PMID 3465529. doi:10.1210/endo-119-6-2590
- ↑ Downie J, Poyser NL, Wunderlich M (janeiro de 1974). «Levels of prostaglandins in human endometrium during the normal menstrual cycle». The Journal of Physiology. 236 (2): 465–472. PMC 1350813 . PMID 16992446. doi:10.1113/jphysiol.1974.sp010446
- ↑ «Dinoprost tromethamine Injection Advanced Patient Information». Truvn Health Analytics Inc. 2016. Consultado em 2 de novembro de 2017
- ↑ Davidson AP, Feldman EC, Nelson RW (março de 1992). «Treatment of pyometra in cats, using prostaglandin F2 alpha: 21 cases (1982-1990)». National Library of Medicine. Journal of the American Veterinary Medical Association. 200 (6): 825–828. PMID 1568932. Consultado em 2 de dezembro de 2021
- ↑ Menino A. «Evaluation of Single Lutalyse Injection Protocol to Reduce Uterine Infections and Improve Reproductive Efficiency in Postpartum Dairy Cows.». USDA. OREGON STATE UNIVERSITY. Consultado em 2 de dezembro de 2021
- ↑ Coulthard G, Erb W, Aggarwal VK (setembro de 2012). «Stereocontrolled organocatalytic synthesis of prostaglandin PGF2α in seven steps». Nature. 489 (7415): 278–281. Bibcode:2012Natur.489..278C. PMID 22895192. doi:10.1038/nature11411
- ↑ Corey EJ, Cheng XM (1995). The Logic of Chemical Synthesis. [S.l.]: Wiley
- ↑ Kim T, Lee SI, Kim S, Shim SY, Ryu DH (2019). «Total synthesis of PGF2α and 6,15-diketo-PGF1α and formal synthesis of 6-keto-PGF1α via three-component coupling.». Tetrahedron. 75 (42). 130593 páginas. doi:10.1016/j.tet.2019.130593
- ↑ Fortier MA, Krishnaswamy K, Danyod G, Boucher-Kovalik S, Chapdalaine P (agosto de 2008). «A postgenomic integrated view of prostaglandins in reproduction: implications for other body systems». Journal of Physiology and Pharmacology. 59: 65–89. PMID 18802217
