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Acidúria malônica e metilmalônica combinada

doença humana metabólica hereditária

A acidúria combinada malônica e metilmalônica (CMAMMA), também chamada de acidemia malônica e metilmalônica combinada, é uma doença metabólica hereditária caracterizada por níveis elevados de ácido malônico e ácido metilmalônico.[1] Alguns pesquisadores colocaram a hipótese de que o CMAMMA pode ser uma das formas mais comuns de acidemia metilmalônica e possivelmente um dos erros congénitos mais comuns do metabolismo.[2] Devido ao facto de ser diagnosticado com pouca frequência, na maioria das vezes não é detectado.[2][3]

Sintomas e sinais editar

Os fenótipos clínicos do CMAMMA são altamente heterogéneos e variam de sintomas assintomáticos, ligeiros a graves.[4][5] A fisiopatologia subjacente ainda não foi compreendida.[6] Os seguintes sintomas são relatados na literatura:

Quando os primeiros sintomas aparecem na infância, são mais susceptíveis de serem perturbações metabólicas intermédias, enquanto que nos adultos são geralmente sintomas neurológicos.[2][5]

Causas editar

A CMAMMA pode ser dividida por causa em duas distúrbios hereditários separados: um é uma deficiência da enzima mitocondrial acil-CoA sintetase membro da família 3, codificada pelo gene ACSF3 (OMIM#614265); o outro distúrbio é uma deficiência de malonil-CoA descarboxilase codificada pelo gene MLYCD (OMIM#248360).[1][9]

Diagnóstico editar

Devido a uma vasta gama de sintomas clínicos e, em grande parte, ao deslizamento através de programas de rastreio de recém-nascidos, pensa-se que o CMAMMA é uma condição subreconhecida.[1][7]

Programas de rastreio de recém-nascidos editar

Como o CMAMMA devido ao ACSF3 não resulta na acumulação de metilmalonil-CoA, malonil-CoA, ou propionil-CoA, nem são observadas anomalias no perfil de acilcarnitina, o CMAMMA não é detectado por programas de rastreio padrão de recém-nascidos baseados em sangue.[5][2][7]

Um caso especial é a província do Québec, que, para além do exame de sangue, também filtra a urina no 21º dia após o nascimento com o Programa de Rastreio de Sangue e Urina Neonatal do Québec. Isto torna a província do Quebeque interessante para a investigação CMAMMA, uma vez que representa a única coorte de doentes no mundo sem preconceitos de selecção.[7]

Relação entre o ácido malónico e o ácido metilmalónico editar

Calculando a relação ácido malónico/ácido metilmalónico no plasma, um CMAMMA pode ser claramente distinguido de uma acidemia metilmalónica clássica. Isto é verdade para ambos, respondedores de vitamina B12 e não-respondedores na acidemia metilmalónica. O uso de valores de ácido malónico e valores de ácido metilmalónico da urina não é adequado para o cálculo desta razão.[1]

No CMAMMA devido ao ACSF3, o nível de ácido metilamónico excede o do ácido malónico. Em contraste, o inverso é verdadeiro para o CMAMMA devido à deficiência de Malonil-CoA.[8][7]

Testes genéticos editar

O CMAMMA pode ser diagnosticado pela análise dos genes ACSF3 e MLYCD. O rastreio alargado de portadores no decurso do tratamento de fertilidade também pode identificar portadores de mutações no gene ACSF3.[10]

Referências

  1. ↑ a b c d e de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016). Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima; Zschocke, Johannes; Peters, Verena, eds. «A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA». Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg (em inglês): 15–22. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC 5110436 . PMID 26915364. doi:10.1007/8904_2016_531 
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l m NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R (setembro de 2011). «Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria». Nature Genetics (em inglês) (9): 883–886. ISSN 1061-4036. PMC 3163731 . PMID 21841779. doi:10.1038/ng.908 
  3. ↑ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (junho de 1999). «Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program». The Journal of Pediatrics (em inglês) (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5 
  4. ↑ a b c Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (25 de novembro de 2021). «Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients». Frontiers in Pediatrics. 751895 páginas. ISSN 2296-2360. PMC 8658908 . PMID 34900860. doi:10.3389/fped.2021.751895 
  5. ↑ a b c d e f g h i Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S. (1 de setembro de 2011). «Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype». Journal of Medical Genetics (em inglês) (9): 602–605. ISSN 0022-2593. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230 
  6. ↑ a b c Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (novembro de 2019). «The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids (em inglês) (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012 
  7. ↑ a b c d e f g h Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A. (2019). «Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort». Journal of Inherited Metabolic Disease (em inglês). 42 (1): 107–116. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. doi:10.1002/jimd.12032 
  8. ↑ a b c d e f g Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). «Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies». Journal of Inherited Metabolic Disease (em inglês). 21 (4): 382–390. PMID 9700595. doi:10.1023/A:1005302607897 
  9. ↑ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (setembro de 2011). «Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis». Journal of Biological Chemistry (em inglês) (39): 33729–33736. PMC 3190830 . PMID 21846720. doi:10.1074/jbc.M111.291591 
  10. ↑ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (abril de 2021). «Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria». Molecular Genetics & Genomic Medicine (em inglês) (4). ISSN 2324-9269. PMC 8123733 . PMID 33625768. doi:10.1002/mgg3.1621 

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