Eritroferrona
A eritroferrona é um hormônio proteico codificado em humanos pelo gene ERFE. A eritroferrona é produzida pelos eritroblastos, que causa inibição da produção de hepcidina no fígado e, assim, aumenta a quantidade de ferro disponível para a síntese de hemoglobina.[2][3] Demonstrou-se que o ERFE secretado pelo músculo esquelético mantém a homeostase metabólica sistêmica.[4]
| ERFE | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nomes alternativos | ERFE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IDs externos | OMIM: 615099 HomoloGene: 87245 GeneCards: ERFE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Descoberta
editarA identificação se deu em 2014, em camundongos, onde o transcrito foi encontrado na medula óssea, codificado pelo gene Fam132b destes animais. O gene homólogo em humanos é FAM132B e a sequência é conservada em outras espécies. A proteína é sintetizada pelos eritroblastos e secretada em seguida. Esta sequência já havia sido encontrada expressa no músculo esquelético de camundongos, chamada mionectina (CTRP15), e ligada à homeostase lipídica.[5]
Estrutura
editarEm humanos, a eritroferrona é transcrita como um precursor de 354 aminoácidos, com um peptídeo sinal de 28 aminoácidos. O gene do camundongo codifica uma proteína de 340 aminoácidos que é 71% idêntica.[3] A homologia é maior no terminal C, onde há um domínio semelhante ao fator de necrose tumoral. Os dois domínios maiores são conectados por um ligante de colágeno curto, rico em prolina, que promove a multimerização proteica. Prevê-se que a eritroferrona contenha dois locais de reconhecimento de PCSK3/furina. O hormônio proteico pesa aproximadamente 35-40 kDa.[6]
Função
editarA eritroferrona é um hormônio que regula o metabolismo do ferro por meio de suas ações sobre a hepcidina.[2] Conforme demonstrado em camundongos e humanos, ele é produzido nos eritroblastos, que se proliferam quando novos glóbulos vermelhos são sintetizados, como após uma hemorragia, quando é necessário mais ferro (a chamada eritropoiese de estresse).[7] Este processo é controlasdo pelo hormônio renal, a eritropoetina.[3]
Seu mecanismo de ação é inibir a expressão do hormônio hepático, a hepcidina.[7] Esse processo é regulado pelo hormônio renal, a eritropoetina.[3] Ao suprimir a hepcidina, o ERFE aumenta a função do canal celular de exportação de ferro, a ferroportina. Isso resulta, então, no aumento da absorção de ferro no intestino e na mobilização de ferro das reservas, que pode então ser usado na síntese de hemoglobina em novos glóbulos vermelhos.= A eritroferrona inibe a síntese de hepcidina ligando-se às proteínas morfogenéticas ósseas e, assim, inibindo a via da proteína morfogenética óssea que controla a expressão da hepcidina.[8][9]
Camundongos deficientes no gene que codifica a eritroferrona apresentam déficits transitórios de hemoglobina da fase maturacional e supressão de hepcidina prejudicada em resposta à flebotomia, com recuperação retardada da anemia.[3] Em seu papel como mionectina, também promove a captação de lipídios pelos adipócitos e hepatócitos.[5]
Regulação
editarA síntese da eritroferrona é estimulada pela ligação da eritropoetina ao seu receptor e pela ativação da via de sinalização JAK2/STAT5.[3]
Relevância clínica
editarO significado clínico da eritroferrona em humanos está se tornando claro.[10] A partir de paralelos nos estudos com ratos, pode haver doenças onde a sua função pode ser relevante. Em um modelo de talassemia em camundongos, sua expressão é aumentada, resultando em sobrecarga de ferro, que também é uma característica da doença em humanos..[11] Demonstrou-se um papel na recuperação da anemia ou inflamação em camundongos,[12] e foi sugerido envolvimento em anemias hereditárias com eritropoiese ineficaz, anemia de doenças renais crônicas e anemia por deficiência de ferro refratária ao ferro.[3][10]
Os níveis de eritroferrona no sangue demonstraram, por imunoensaio, serem mais elevados após perda de sangue ou administração de eritropoetina. Pacientes com beta-talassemia apresentam níveis muito elevados, e estes diminuem após transfusão de sangue..[13]
Referências
- ↑ «Human PubMed Reference:»
- ↑ a b Koury MJ. «Erythroferrone: A Missing Link in Iron Regulation». The Hematologist. American Society of Hematology. Consultado em 26 de agosto de 2015. Arquivado do original em 28 de janeiro de 2019
- ↑ a b c d e f g Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T (julho de 2014). «Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism». Nature Genetics. 46 (7): 678–84. PMC 4104984
. PMID 24880340. doi:10.1038/ng.2996
- ↑ Wang, Hui (2017). «Skeletal muscle secreted myonectin maintains systemic metabolic homeostasis». The FASEB Journal (em inglês). 31 (S1). 1036.17 páginas. ISSN 1530-6860. doi:10.1096/fasebj.31.1_supplement.1036.17
- ↑ a b Seldin MM, Peterson JM, Byerly MS, Wei Z, Wong GW (abril de 2012). «Myonectin (CTRP15), a novel myokine that links skeletal muscle to systemic lipid homeostasis». The Journal of Biological Chemistry. 287 (15): 11968–80. PMC 3320944 . PMID 22351773. doi:10.1074/jbc.M111.336834
- ↑ Srole, DN; Ganz, T (julho de 2021). «Erythroferrone structure, function, and physiology: Iron homeostasis and beyond.». Journal of Cellular Physiology. 236 (7): 4888–4901. PMC 8026552 . PMID 33372284. doi:10.1002/jcp.30247
- ↑ a b Kim A, Nemeth E (maio de 2015). «New insights into iron regulation and erythropoiesis». Current Opinion in Hematology. 22 (3): 199–205. PMC 4509743 . PMID 25710710. doi:10.1097/MOH.0000000000000132
- ↑ Arezes J, Foy N, McHugh K, Sawant A, Quinkert D, Terraube V, et al. (outubro de 2018). «Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6». Blood. 132 (14): 1473–1477. PMC 6238155 . PMID 30097509. doi:10.1182/blood-2018-06-857995
- ↑ Arezes J, Foy N, McHugh K, Quinkert D, Benard S, Sawant A, et al. (fevereiro de 2020). «Antibodies against the erythroferrone N-terminal domain prevent hepcidin suppression and ameliorate murine thalassemia». Blood. 135 (8): 547–557. PMC 7046598 . PMID 31899794. doi:10.1182/blood.2019003140
- ↑ a b Pasricha SR, McHugh K, Drakesmith H (julho de 2016). «Regulation of Hepcidin by Erythropoiesis: The Story So Far». Annual Review of Nutrition. 36: 417–34. PMID 27146013. doi:10.1146/annurev-nutr-071715-050731
- ↑ Kautz L, Jung G, Du X, Gabayan V, Chapman J, Nasoff M, et al. (outubro de 2015). «Erythroferrone contributes to hepcidin suppression and iron overload in a mouse model of β-thalassemia». Blood. 126 (17): 2031–7. PMC 4616236 . PMID 26276665. doi:10.1182/blood-2015-07-658419
- ↑ Kautz L, Jung G, Nemeth E, Ganz T (outubro de 2014). «Erythroferrone contributes to recovery from anemia of inflammation». Blood. 124 (16): 2569–74. PMC 199959 . PMID 25193872. doi:10.1182/blood-2014-06-584607
- ↑ Ganz T, Jung G, Naeim A, Ginzburg Y, Pakbaz Z, Walter PB, et al. (setembro de 2017). «Immunoassay for human serum erythroferrone». Blood. 130 (10): 1243–1246. PMC 5606005 . PMID 28739636. doi:10.1182/blood-2017-04-777987
