Transportador vesicular de monoamina 2

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O transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene SLC18A2.[1] VMAT2 é uma proteína integral de membrama que transporta monoaminas — particularmente neurotransmissores como dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina — da matriz citoplasmática celular para as vesículas sinápticas.[2] Na via nigroestriatal e na via mesolímbica dos neurônios liberadores de dopamina, a função do VMAT2 também é necessária para a liberação vesicular do neurotransmissor GABA.[3]

Distribuição do VMAT2 no cérebro humano

Ligantes e locais de ligação

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O VMAT2 possui pelo menos dois locais de ligação distintos, que são caracterizados pela ligação de tetrabenazina (TBZ) e reserpina ao transportador. A anfetamina (local da TBZ) e a metanfetamina (local da reserpina) ligam-se em locais distintos no VMAT2, agindo como inibidores de sua função.[4] Os inibidores do VMAT2, como a tetrabenazina e a reserpina, reduzem a concentração de neurotransmissores monoamínicos na fenda sináptica cerebral. A inibição da captação da VMAT2 por essas drogas impede o armazenamento de neurotransmissores nas vesículas sinápticas e reduz a quantidade de neurotransmissores liberados por exocitose. Apesar de muitos análogos da anfetamina induzirem a liberação de neurotransmissores de vesículas ao mesmo tempo que inibem a captação através da VMAT2, eles também facilitam a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica, pois agem como reversores dos transportadores de proteínas da membrana plasmática primária das proteínas de transporte da membrana celular para monoaminas (ou seja, o transportador de dopamina, transportador de noradrenalina e transportador de serotonina) em neurônios de monoamina. Outros inibidores do VMAT2, como o GZ-793A, inibem os efeitos de reforço da metanfetamina, mas não produzem estimulantes ou efeitos de reforço próprios.[5]

Inibição

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A ação do VMAT2 é essencial para permitir a liberação de neurotransmissores dos terminais axiônicos dos neurônios para a fenda sináptica do cérebro. Quando a função VMAT2 é inibida ou comprometida, os neurotransmissores monoamina, como a dopamina, não são liberados na sinapse pelos mecanismos de liberação típicos (ou seja, exocitose derivada dos potenciais de ação).

Os usuários de cocaína apresentam uma redução acentuada na imunorreação do VMAT2. Pessoas com transtornos de humor induzidos por cocaína apresentam uma perda significativa da imunorreatividade do VMAT2, o que acredita-se ser resultado da degradação dopaminérgica nos terminais axiônicos do corpo estriado. Em pessoas com toxicodependência severa, as alterações neuronais podem ter um papel na indução de transtornos de humor e desordens motivacionais.[6]

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O geneticista Dean Hamer sugeriu que um alelo específico do gene VMAT2 se correlaciona com a espiritualidade usando dados de uma pesquisa sobre o tabagismo, que incluiu perguntas destinadas a medir a "autotranscendência". Hamer realizou o estudo de espiritualidade paralelamente ao estudo de tabagismo do National Cancer Institute. Suas descobertas foram publicadas no livro The God Gene: How Faith is hard-wired Into Our Genes.[7][8] O próprio Hamer observa que o VMAT2 desempenha, no máximo, um papel menor em influenciar a espiritualidade. Além disso, a afirmação de Hamer de que o gene VMAT2 contribui para a espiritualidade é controversa.[9] O estudo de Hamer não foi publicado em um periódico revisado por pares, e uma reanálise da correlação demonstra que os resultados encontrados não são estatisticamente significativos.[10]

Referências

  1. Surratt CK, Persico AM, Yang XD, Edgar SR, Bird GS, Hawkins AL, Griffin CA, Li X, Jabs EW, Uhl GR (março de 1993). «A human synaptic vesicle monoamine transporter cDNA predicts posttranslational modifications, reveals chromosome 10 gene localization and identifies TaqI RFLPs». FEBS Lett. 318: 325–30. PMID 8095030. doi:10.1016/0014-5793(93)80539-7 
  2. Eiden LE, Schäfer MK, Weihe E, Schütz B (fevereiro de 2004). «The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine». Pflügers Arch. 447: 636–640. PMID 12827358. doi:10.1007/s00424-003-1100-5 
  3. Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL (2012). «Dopaminergic neurons inhibit striatal output through non-canonical release of GABA». Nature. 490: 262–6. PMC 3944587 . PMID 23034651. doi:10.1038/nature11466 
  4. Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (abril de 2005). «Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review». Prog. Neurobiol. 75: 406–33. PMID 15955613. doi:10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. Eles também demonstraram que há competição pela ligação entre metanfetamina e reserpina, sugerindo que eles podem se ligar ao mesmo local em VMAT. O laboratório de George Uhl relatou, de forma semelhante, que a metanfetamina deslocou o bloqueador tetrabenazina do VMAT2 (Gonzalez et al., 1994). Acedita-se que a tetrabenazina e a reserpina se ligam a diferentes locais no VMAT (Schuldiner et al., 1993a). 
  5. Alvers KM, Beckmann JS, Zheng G, Crooks PA, Dwoskin LP, Bardo MT (2012). «The effect of VMAT2 inhibitor GZ-793A on the reinstatement of methamphetamine-seeking in rats». Psychopharmacology. 224: 255–62. PMC 3680349 . PMID 22638813. doi:10.1007/s00213-012-2748-3 
  6. Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (janeiro de 2003). «Loss of striatal vesicular monoamine transporter protein (VMAT2) in human cocaine users». Am J Psychiatry. 160: 47–55. PMID 12505801. doi:10.1176/appi.ajp.160.1.47 
  7. Hamer DH (2004). The God gene: how faith is hardwired into our genes. Doubleday. Garden City, N.Y: [s.n.] ISBN 0-385-50058-0 
  8. Kluger, Jeffrey; Chu, Jeff; Liston, Broward; Sieger, Maggie; Williams, Daniel (25 de outubro de 2004). «Is God in our genes?». TIME. Time Inc. Consultado em 8 de abril de 2007. Cópia arquivada em 30 de setembro de 2007 
  9. Silveira LA (2008). «Experimenting with spirituality: analyzing The God Gene in a nonmajors laboratory course». CBE: Life Sciences Education. 7: 132–45. PMC 2262126 . PMID 18316816. doi:10.1187/cbe.07-05-0029 
  10. Zimmer, Carl (outubro de 2004). «Faith-Boosting Genes: A search for the genetic basis of spirituality». Scientific American