Eszopiclona

composto químico
Eszopiclona
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC (S)-(+)-6-(5-cloro-2-piridinil)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazina-5-il-4-metil-1-piperazinocarboxilato
Identificadores
Número CAS 138729-47-2
PubChem 969472
DrugBank DB00402
ChemSpider 839530
ChEBI 53760
Código ATC N05CF04
SMILES
Primeiro nome comercial ou de referência Lunesta
Propriedades
Fórmula química C17H17ClN6O3
Massa molar 388.79 g mol-1
Aparência Branco a amarelo pálido[1]
Ponto de fusão

202-204 °C[1]

Ponto de ebulição

580,7 ± 50,0 °C[1]

Solubilidade em água insolúvel[2]
Solubilidade solúvel em clorofórmio[2]
Farmacologia
Biodisponibilidade 52–59%
Via(s) de administração Oral
Metabolismo ​​Hepático
Meia-vida biológica 6 horas
Excreção Renal
Classificação legal

Lista de substâncias sujeitas a controle especial - Lista B1 (BR)



Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

A eszopiclona (DCI; nomes comerciais: Lunesta, Prysma, Ezonia, entre outros) é um medicamento hipnótico sedativo da classe dos não benzodiazepínicos.[3][4] Nos Estados Unidos, foi aprovado em 2004 pela FDA.[5] Em 2017, era o 214º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de dois milhões de prescrições.[6][7] A eszopiclona não é vendida na União Europeia, pois em 2009 a Agência Europeia de Medicamentos determinou que este era um fármaco muito semelhante à zopiclona para ser considerado um novo produto patenteável.

É utilizado para tratamento terapêutico em adultos com insônia primária ou comórbida,[8] reduzindo o tempo de início do sono prolongando e sua qualidade de maneira eficiente, ao ativar os receptores GABA que estão envolvidos no processo de adormecer. É o estereoisômero –S da zopiclona e possui maior meia-vida biológica que a zopiclona.[9] Age na subunidade α-1 dos receptores GABA (principal neurotransmissor inibitório), localizados no sistema nervoso central (SNC), de forma seletiva, promovendo um efeito hipnótico, porém não tão seletivo quanto o zolpidem, mostrado em estudos mais recentes. Em estudos, foi verificado que ele não causa dependência, tolerância ou abuso, entretanto, pode causar perdas de memória de forma não muito assinalada.[10] Embora sejam promovidos e atribuídos com melhores benefícios e menos efeitos colaterais do que os benzodiazepínicos, não há evidência significante das diferenças clínicas entre ambas as categorias farmacológicas. As evidências apontam um benefício leve a moderado por até seis meses.[11] A eszopiclona é classificada como uma ciclopirrolona.[12]

Os efeitos colaterais comuns incluem dor de cabeça, boca seca, náusea e tontura.[13] Os efeitos colaterais graves podem incluir pensamentos suicidas, abuso, alucinações e angioedema. Maior cuidado é recomendado em pacientes com doenças hepáticas e pessoas idosas. A redução rápida da dose pode resultar em abstinência aguda, por isso recomenda-se a retirada gradual do fármaco.

Usos médicos

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Uma metanálise de 2018 avaliou que a eszopiclona produziu uma melhora moderada no início e na manutenção do sono. Os autores sugerem que a eszopiclona fornece um tratamento eficaz de curto prazo para a insônia. A dose inicial recomendada varia entre 1 e 2mg.[11][14] O uso prolongado deve ser evitado, especialmente em idosos.[15]

Pessoas idosas

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Os novos medicamentos hipnóticos sedativos, incluindo eszopiclona, são mais prescritos para idosos do que para pacientes mais jovens, apesar dos benefícios da medicação serem geralmente inexpressivos. Deve-se ter cuidado ao escolher o hipnótico, e se a terapia medicamentosa for iniciada, deve ser iniciada na dose mais baixa possível a fim de minimizar os efeitos colaterais.[16]

Em 2015, a American Geriatrics Society revisou as informações de segurança sobre a eszopiclona e medicamentos semelhantes e concluiu que os "hipnóticos agonistas do receptor de benzodiazepina não benzodiazepínicos (eszopiclona, zaleplona, zolpidem) devem ser evitados sem levar em consideração a duração do uso por causa de sua associação aos danos e sua eficácia mínima no tratamento da insônia [em idosos]."[17]

Uma extensa revisão da literatura médica sobre o tratamento da insônia nos idosos descobriu que há evidências consideráveis da eficácia e durabilidade dos tratamentos não medicamentosos para a insônia em adultos de todas as idades e que essas intervenções são subutilizadas. Em comparação com os benzodiazepínicos, os não benzodiazepínicos sedativo-hipnóticos, incluindo a eszopiclona, oferecem poucas vantagens clínicas na eficácia ou tolerabilidade em pessoas idosas. Verificou-se que os novos agentes com novos mecanismos de ação e perfis de segurança melhorados, como os agonistas do receptor de melatonina, são promissores para o tratamento da insônia crônica em pessoas idosas. Concluiu-se que mais pesquisas são necessárias para avaliar os efeitos a longo prazo do tratamento com drogas Z e a estratégia de manejo mais adequada para idosos com insônia crônica.[18]

Uma metanálise de 2009 encontrou uma taxa mais alta de infecções.[19]

Efeitos colaterais

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Os fármacos para dormir, incluindo \eszopiclona, foram associadas a um risco aumentado de morte.[20]

A hipersensibilidade à eszopiclona é uma contraindicação ao seu uso. Alguns efeitos colaterais são mais comuns do que outros. As recomendações sobre o uso de eszopiclona podem ser alteradas por comorbidades de saúde. Essas condições ou circunstâncias podem ocorrer em pessoas que com metabolismo reduzido e/ou outras condições. A presença de insuficiência hepática, lactação e atividades que requerem atenção mental (por exemplo, dirigir) devem ser consideradas ao determinar a frequência e a dosagem.[12][21]

Dependência

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O uso de eszopiclona pode causar dependência física e psicológica.[12][22] O risco de abuso e dependência é variável e depende da dose e duração do tratamento. O risco é maior em pacientes com histórico de abuso de álcool ou outras drogas e com histórico de transtornos psiquiátricos.

Um estudo sobre o potencial de abuso de eszopiclona descobriu que em pessoas com histórico de abuso de benzodiazepínicos, a eszopiclona em doses de 6 e 12mg produziu efeitos semelhantes aos do diazepam 20mg. O estudo descobriu que com essas doses duas ou mais vezes maiores do que as doses máximas recomendadas, ocorreu um aumento dos relatos de amnésia, sedação, sonolência e alucinações. Isso foi observado tanto na eszopiclona quanto no diazepam (Valium).

Overdose

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De acordo com o US Prescribing Information, overdoses de eszopiclona foram relatadas, com ingestão de até 90 vezes superior à dose recomendada e houve recuperação total do paciente, de modo que é uma substância segura em relação a overdose. A edição de maio de 2014 do US Prescribing Information relata que fatalidades ocorreram apenas em casos em que a eszopiclona foi combinada com outras drogas, especialmente as depressoras do Sistema Nervoso Central, como álcool, fenotiazinas e alguns antidepressivos que possuem propriedades sedativas (como amitriptilina, mirtazapina, entre outros).[23] Uma metanálise de 2009 encontrou uma taxa 44% maior de infecções leves, como faringite ou sinusite, em pessoas que tomam eszopiclona ou outros medicamentos hipnóticos em comparação com aqueles que tomam um placebo.[24]

Interações medicamentosas

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Há um risco aumentado de depressão do sistema nervoso central (SNC) quando a eszopiclona é admistrada junto com outros agentes depressores do SNC, incluindo antipsicóticos, hipnóticos sedativos (como barbitúricos ou benzodiazepínicos), anti-histamínicos, opioides, fenotiazinas e alguns antidepressivos. Também há um risco aumentado de depressão do sistema nervoso central quando a eszopiclona é ingerida com outros medicamentos que inibem as atividades metabólicas da enzima CYP3A4 do fígado. Os medicamentos que inibem este sistema enzimático incluem nelfinavir, ritonavir, cetoconazol, itraconazol e claritromicina.[12]

O álcool também potencializa os efeitos da eszopiclona.[12]


Farmacologia

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A eszopiclona atua como um modulador alostérico positivo e age sobretudo no mesmo local de ligação dos benzodiazepínicos, mas possui maior afinida com o receptor GABAA.[25] A eszopiclona é rapidamente absorvida após administração oral, com níveis séricos de pico entre 0,45 e 1,3 horas.[26][12] A meia-vida de eliminação da eszopiclona é de aproximadamente 6 horas e a droga é extensivamente metabolizada por oxidação e desmetilação. Cerca de 52% a 59% da dose se liga fracamente às proteínas plasmáticas. As isoenzimas CYP3A4 e CYP2E1 do citocromo P450 estão envolvidas na biotransformação da eszopiclona. Desse modo, os medicamentos que induzem ou inibem essas isoenzimas do CYP podem afetar o metabolismo da eszopiclona. Menos de 10% da dose administrada por via oral é excretada na urina em forma de zopiclona.[27] Em termos de ligação ao receptor GABAA, 3mg de eszopiclona é equivalente a 10mg de diazepam.[28]

A administração após uma refeição com altas taxas de gorduras identificou o alcance da concentração plasmática máxima em 1 hora e diminuindo o valor de seu pico plasmático em 21% em comparação com a administração do fármaco sem tal ingestão.[29][30]

Síntese

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Síntese da eszopiclona. Desenhada no Marvin JS

A síntese da eszopiclona possui 10 etapas reacionais, partindo o-fenilenodiamina (1) e glioxal para se obter a quinoxalina (2). A seguir, o composto (2) é utilizado para preparação do ácido pirazina 2,3-dicarboxílico (4), passando pelo intermediário (3). O composto (4) é desidratado com anidrido acético ou em cloreto de tionila para formação do anidrido 2,3-pirazinadicarboxílico (5).[31]

O composto (5) reage com 2-amino-5-cloropiridina (6) em acetonitrila resultando na amida (7). A amida (7) é tratada com refluxo de cloreto de tionila produzindo uma imida (8) que é mono-reduzida com KBH4 formando o álcool (9). A acilação do álcool (9) com o composto (10) usando hidreto de sódio, produzindo a mistura racêmica de zopiclona (11).

Os estereoisômeros são separados por cristalização com ácido tartárico (12) ou ácido málico, sendo obtido o enantiômero desejado (S)-zopiclona, ou seja, a eszopiclona (13).[32][33]

Solubilidade em compostos orgânicos

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Solventes Peso da amostra (mg) Quantidade de solvente (mL) Quantidade para dissolver 1g de amostra (mL) Solubilidade
Clorofórmio 100 0,6 6 Muito solúvel
Ácido Clorídrico 0,1M 10 0,7 70 Solúvel
Acetona 10 2,0 200 Ligeiramente solúvel
Metanol 10 5,0 - Ligeiramente solúvel
Acetato de Etila 10 6,0 500 Ligeiramente solúvel
Etanol 10 15,0 600 Muito levemente solúvel
Éter anidro 10 90,0 9000 Muito levemente solúvel
Água 10 200 20000 Praticamente insolúvel

A forma cristalina de S-zolpiclona da presente invenção é livremente solúvel em clorofórmio, solúvel em HCl (0,1 mol/L), ligeiramente solúvel em acetona, acetato de etila e metanol, muito ligeiramente solúvel em etanol e éter e praticamente insolúvel em água.[2]


Ver também

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Referências

  1. a b c Eszopiclone.Disponível em: https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB1468825_EN.htm. Acesso 18 de mai. 2021.
  2. a b c https://patents.google.com/patent/US8431577B2/en
  3. Huedo-Medina, T B; Kirsch, I; Middlemass, J; Klonizakis, M; Siriwardena, A N (2012). «Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration». BMJ. doi:10.1136/bmj.e8343 
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  5. «Resultado da consulta do medicamento Eszopiclona». consultas.anvisa.gov.br. Consultado em 19 de maio de 2021. Cópia arquivada em 30 de julho de 2018 
  6. «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Consultado em 11 de abril de 2020 
  7. «Eszopiclone - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Consultado em 11 de abril de 2020 
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