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Lemborexant

composto químico
Lemborexant
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC (1R,2S)-2-[(2,4-Dimethylpyrimidin-5-yl)oxymethyl]-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Identificadores
Número CAS 1369764-02-2
PubChem 56944144
DrugBank DB11951
ChemSpider 34500836
ChEBI 3545367
Código ATC N05CM21
SMILES
Primeiro nome comercial ou de referência Dayvigo
Propriedades
Fórmula química C22H20F2N4O2
Massa molar 410.41 g mol-1
Farmacologia
Biodisponibilidade Boa (≥87%)
Via(s) de administração Oral
Metabolismo Renal (majoritariamente: CYP3A4, minoritariamente: CYP3A5)
Meia-vida biológica 17–19 horas ou 55 horas
Ligação plasmática 94%<ref">«Dayvigo- lemborexant tablet, film coated». DailyMed. Consultado em 17 de junho de 2021 </ref>
Excreção Fezes: 57.4%
Urina: 29.1%
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Lemborexant, comercializado sob o nome comercial Dayvigo, é um medicamento antagonista da orexina utilizado no tratamento da insônia.[1] É indicado especificamente para o tratamento da insônia caracterizada pela dificuldade de iniciar e/ou manter o sono em adultos. A medicação é tomada por via oral. Os efeitos colaterais do lemborexant incluem sonolência, fadiga, dor de cabeça e sonhos anormais.[1] O medicamento é um duplo antagonista dos receptores de orexina (DORA). Atua como um antagonista dual e seletivo dos receptores de orexina OX 1 e OX 2. O lemborexant tem uma meia-vida longa de 17 a 55 horas e um atinge o pico de concentração em cerca de 1 a 3 horas. Não é um benzodiazepínico nem uma droga Z e, também, não interage com os receptores GABA, tendo um mecanismo de ação distinto.

O lemborexant foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em dezembro de 2019.[2][3][4] É uma substância controlada de receituário IV nos Estados Unidos, podendo ter um baixo risco para uso indevido.[1] Além do lemborexant, outros antagonistas do receptor de orexina, incluindo suvorexant e daridorexant, também foram introduzidos no mercado.[5][6]

Usos terapêuticos editar

O lemborexant é utilizado no tratamento da insônia em adultos. Comparado aos benzodiazepínicos apresenta um menor risco de desenvolver tolerância e dependência.[7] A memória e a atenção não são afetadas na manhã seguinte após tomar lemborexant.[8]

Formas disponíveis editar

O lemborexant está disponível nas formas de comprimidos orais e revestidos com 5 e 10mg.

Efeitos colaterais editar

Os efeitos colaterais do lemborexant incluem sonolência ou fadiga (combinando-se os termos mais usados para descrever a sonolência; letargia, fadiga e lentidão) (6,9% com 5 mg e 9,6% com 10 mg vs. 1,3% com placebo), dor de cabeça (5,9% com 5 mg e 4,5% com 10 mg vs. 3,4% com placebo) e pesadelos ou sonhos anormais (0,9% com 5 mg e 2,2% com 10 mg vs. 0,9% para placebo). Efeitos colaterais menos comuns incluem paralisia do sono (1,3% com 5 mg e 1,6% com 10 mg vs. 0% para placebo) e alucinações hipnagógicas (0,1% com 5 mg e 0,7% com 10 mg vs. 0% para placebo).

O lemborexant nas doses de 10, 20 e 30 mg produz efeitos eufóricos semelhantes aos do zolpidem (30 mg) e do suvorexant (40 mg) nos usuários que fazem uso recreacional de drogas sedativas. É uma substância controlada nos Estados Unidos e é considerada de baixo potencial de abuso.[9]

Farmacologia editar

Farmacodinâmica editar

O lemborexant é um antagonista duplo dos receptores de orexina OX 1 e OX 2.[10][11][12] Ele se associa e se dissocia dos receptores de orexina mais rapidamente do que alguns outros antagonistas de receptores de orexina, como o suvorexant, e isso pode fazer com que tenha uma duração de ação mais curta.[5]

Farmacocinética editar

A biodisponibilidade do lemborexant é boa e é de, pelo menos, 87%.[13][14] O tempo do lemborexant para atingir a concentração plasmática máxima é de 1 a 3 horas. Foi mostrado, no entanto, que uma refeição com alto teor de gordura e alto teor calórico atrasa o tempo para os níveis do pico em 2 horas. A sua ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de 94%. O lemborexant é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e em menor extensão pela CYP3A5. A meia-vida "efetiva" do lemborexant é de 17 a 19 horas, enquanto sua meia-vida de eliminação terminal é de 55 horas.[15][1] A medicação é excretada nas fezes (57%) e em menor quantidade na urina (29%).

 
Normalização dos picos de concentração (Cmax em %) dos antagonistas do receptor de orexina suvorexant (SUV; 20mg) e lemborexant (LEM; 10mg) administrado em estado de equilíbrio em humanos.[16]

Embora o lemborexant tenha uma meia-vida biológica mais longa do que o suvorexant, ele parece ser eliminado mais rapidamente do que o suvorexant nas fases iniciais de eliminação.[16][15] Além do que, o lemborexant se dissocia dos receptores de orexina mais rapidamente do que o suvorexant. Essas diferenças podem concorrer para que os efeitos colaterais no dia seguinte, como a sonolência diurna, sejam comparativelmente reduzidos com o lemborexant.

História editar

Em junho de 2016, a Eisai iniciou os ensaios clínicos de Fase III nos Estados Unidos, França, Alemanha, Itália, Japão, Polônia, Espanha e Reino Unido.[17]

Em dezembro de 2019, o lemborexant foi aprovado para uso nos Estados Unidos com base nos resultados dos ensaios clínicos SUNRISE 1 e SUNRISE de Fase III.[4][18]

Sociedade e cultura editar

Nomes editar

Lemborexant é o nome genérico do medicamento e seu DCI, enquanto E-2006 foi seu codinome durante a etapa de desenvolvimento. O lemborexant é comercializado com o nome comercial Dayvigo.

Disponibilidade editar

O lemborexant é comercializado nos Estados Unidos, Canadá, Austrália e Japão.[19][20][21][22] Não é aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para uso na União Europeia ou pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido.[23][24]

Pesquisa editar

O lemborexant está sendo testado para o tratamento de distúrbios do sono do ritmo circadiano, apnéia do sono e doença pulmonar obstrutiva crônica .[25] Em fevereiro de 2022, está na fase 2 de ensaios clínicos para distúrbios do sono do ritmo circadiano e na fase 1 de ensaios clínicos para apneia do sono e doença pulmonar obstrutiva crônica.

Referências

  1. ↑ a b c d Waters K (fevereiro de 2022). «Review of the Efficacy and Safety of Lemborexant, a Dual Receptor Orexin Antagonist (DORA), in the Treatment of Adults With Insomnia Disorder». The Annals of Pharmacotherapy. 56 (2): 213–221. doi:10.1177/10600280211008492 
  2. ↑ «Novel Drug Approvals for 2019». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2 de janeiro de 2020. Consultado em 10 de janeiro de 2020 
  3. ↑ «FDA-Approved Drugs: Lemborexant». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Consultado em 10 de janeiro de 2020 
  4. ↑ a b «FDA Approves Dayvigo (lemborexant) for the Treatment of Insomnia in Adult Patients». Drugs.com. 23 de dezembro de 2019. Consultado em 10 de janeiro de 2020 
  5. ↑ a b Jacobson LH, Hoyer D, de Lecea L (maio de 2022). «Hypocretins (orexins): The ultimate translational neuropeptides». Journal of Internal Medicine. 291 (5): 533–556. doi:10.1111/joim.13406 
  6. ↑ Markham A (abril de 2022). «Daridorexant: First Approval». Drugs. 82 (5): 601–607. doi:10.1007/s40265-022-01699-y 
  7. ↑ Suzuki H, Hibino H (18 de agosto de 2021). «The effect of lemborexant for insomnia disorder». SAGE Open Medicine. 9. 20503121211039098 páginas. doi:10.1177/20503121211039098 
  8. ↑ Murphy P, Kumar D, Zammit G, Rosenberg R, Moline M (maio de 2020). «Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on auditory awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night and upon morning awakening». Journal of Clinical Sleep Medicine. 16 (5): 765–773. PMC 7849806 . PMID 32022664. doi:10.5664/jcsm.8294 
  9. ↑ Asakura S, Shiotani M, Gauvin DV, Fujiwara A, Ueno T, Bower N, et al. (dezembro de 2021). «Nonclinical evaluation of abuse liability of the dual orexin receptor antagonist lemborexant». Regulatory Toxicology and Pharmacology. 127. 105053 páginas. doi:10.1016/j.yrtph.2021.105053 
  10. ↑ Christopher JA (2014). «Small-molecule antagonists of the orexin receptors». Pharmaceutical Patent Analyst. 3 (6): 625–638. PMID 25489915. doi:10.4155/ppa.14.46 
  11. ↑ Boss C, Roch C (agosto de 2015). «Recent trends in orexin research--2010 to 2015». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 25 (15): 2875–2887. PMID 26045032. doi:10.1016/j.bmcl.2015.05.012 
  12. ↑ Boss C (dezembro de 2014). «Orexin receptor antagonists--a patent review (2010 to August 2014)». Expert Opinion on Therapeutic Patents. 24 (12): 1367–1381. PMID 25407283. doi:10.1517/13543776.2014.978859 
  13. ↑ Hoyer D, Jacobson LH (2018). «Lemborexant. Dual orexin receptor antagonist, Treatment of insomnia». Drugs of the Future. 43 (10): 715. ISSN 0377-8282. doi:10.1358/dof.2018.043.10.2828699 
  14. ↑ Lalovic B, Majid O, Aluri J, Landry I, Moline M, Hussein Z (dezembro de 2020). «Population Pharmacokinetics and Exposure-Response Analyses for the Most Frequent Adverse Events Following Treatment With Lemborexant, an Orexin Receptor Antagonist, in Subjects With Insomnia Disorder». Journal of Clinical Pharmacology. 60 (12): 1642–1654. PMC 7689791 . PMID 32666570. doi:10.1002/jcph.1683 
  15. ↑ a b Muehlan C, Vaillant C, Zenklusen I, Kraehenbuehl S, Dingemanse J (novembro de 2020). «Clinical pharmacology, efficacy, and safety of orexin receptor antagonists for the treatment of insomnia disorders». Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 16 (11): 1063–1078. PMID 32901578. doi:10.1080/17425255.2020.1817380 
  16. ↑ a b Kishi T, Nishida M, Koebis M, Taninaga T, Muramoto K, Kubota N, et al. (dezembro de 2021). «Evidence-based insomnia treatment strategy using novel orexin antagonists: A review». Neuropsychopharmacology Reports. 41 (4): 450–458. doi:10.1002/npr2.12205 
  17. ↑ «Lemborexant». Specialist Pharmacy Service. Consultado em 5 de novembro de 2017. Arquivado do original em 7 de novembro de 2017 
  18. ↑ «Drug Trials Snapshot: Dayvigo». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 20 de dezembro de 2019. Consultado em 24 de janeiro de 2020 
  19. ↑ «Micromedex Products: Please Login». www.micromedexsolutions.com. Consultado em 22 de agosto de 2022 
  20. ↑ «Drug Product Database: Access the database». 18 de março de 2010 
  21. ↑ «Dayvigo». 23 de julho de 2021 
  22. ↑ «EISAI TO LAUNCH IN-HOUSE DEVELOPED NEW ANTI-INSOMNIA DRUG DAYVIGO® (LEMBOREXANT) WITH INDICATION FOR INSOMNIA IN JAPAN | News Release：2020». Eisai Co., Ltd. (em inglês). Consultado em 22 de agosto de 2022 
  23. ↑ «Medicines». European Medicines Agency 
  24. ↑ «Products». Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) 
  25. ↑ «Lemborexant - Eisai - AdisInsight». adisinsight.springer.com. Consultado em 22 de agosto de 2022 

Ligações externas editar

  • «Lemborexant». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine 
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