Desfosforilação
Em bioquímica, desfosforilação é a retirada de um grupo fosfato (PO43−) de um composto orgânico por hidrólise. É uma modificação pós-traducional reversível. Desfosforilação e sua contraparte, fosforilação, ativam e desativam enzimas por destacando ou anexando ésteres e anidridos fosfóricos. Uma ocorrência notável de desfosforilação é a conversão de ATP a ADP e fosfato inorgânico.
Desfosforilação emprega um tipo de enzima hidrolítica, ou hidrolase, a qual cliva ligações éster. A subclasse de hidrolases proeminentes usada na desfosforilação é fosfatase, a qual remove grupo fosfato por hidrolisar monoésteres de ácido fosfórico em um íon fosfato e uma molécula com um grupo hidroxila (-OH) livre.
A reação reversível fosforilação-desfosforilação ocorre em todos os processos fisiológicos, tornando o funcionamento adequado das proteínas fosfatases necessárias para a viabilidade do organismo. Como a desfosforilação de proteínas é um processo chave envolvido na sinalização celular,[1] fosfatases de proteínas estão implicadas em condições como doenças cardíacas, diabetes e doença de Alzheimer.[2]
História
editarA descoberta da desfosforilação veio de uma série de experimentos que examinaram a enzima fosforilase isolada do músculo esquelético de coelho. Em 1955, Edwin Krebs e Edmond Fischer usou ATP radiomarcado para determinar que o fosfato é adicionado ao resíduo de serina da fosforilase para convertê-lo de sua forma b a a via fosforilação.[3] Subsequentemente, Krebs e Fischer mostrou que esta fosforilação é parte de uma cascata de quinase. Finalmente, após purificar a forma fosforilada da enzima, a fosforilase a, de fígado de coelho, a cromatografia de troca iônica foi usada para identificar a fosfoproteína fosfatase I e II.[4]
Desde a descoberta dessas proteínas desfosforilantes, a natureza reversível da fosforilação e desfosforilação tem sido associada a uma ampla gama de proteínas funcionais, principalmente enzimáticas, mas também incluindo proteínas não enzimáticas.[5] Edwin Krebs e Edmond Fischer venceram o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1992 pela descoberta da fosforilação reversível de proteínas.[6]
Função
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Fosforilação e desfosforilação de grupos hidroxila pertencentes a grupos neutros, mas aminoácidos polares tais como serina, treonina e tirosina dentro de proteínas-alvo específicas é uma parte fundamental da regulação de todos os processos fisiológicos. A fosforilação envolve a modificação covalente da hidroxila com um grupo fosfato através do ataque nucleofílico do alfa fosfato no ATP pelo oxigênio na hidroxila. A desfosforilação envolve a remoção do grupo fosfato através de uma reação de hidratação pela adição de uma molécula de água e liberação do grupo fosfato original, regenerando a hidroxila. Ambos os processos são reversíveis e qualquer mecanismo pode ser usado para ativar ou desativar uma proteína. A fosforilação de uma proteína produz muitos efeitos bioquímicos, como alterar sua conformação para alterar sua ligação a um ligante específico para aumentar ou reduzir sua atividade. A fosforilação e a desfosforilação podem ser usadas em todos os tipos de substratos, como proteínas estruturais, enzimas, canais de membrana, moléculas sinalizadoras e outras quinases e fosfatases. A soma desses processos é chamada de fosforregulação.[8] A desregulação da fosforilação pode levar à doença.[9]
Modificação pós-tradução
editarDurante a síntese de proteínas, as cadeias polipeptídicas, que são criadas pelos ribossomos que traduzem o mRNA, devem ser processadas antes de assumir uma conformação madura. A desfosforilação de proteínas é um mecanismo para modificar o comportamento de uma proteína, muitas vezes ativando ou inativando uma enzima. Os componentes do aparelho de síntese de proteínas também sofrem fosforilação e desfosforilação e, assim, regulam as taxas de síntese de proteínas.[10]
Como parte das modificações pós-traducionais, os grupos fosfato podem ser removidos da serina, treonina ou tirosina. Como tal, as vias de transdução de sinal intracelular dependem da fosforilação e desfosforilação sequenciais de uma ampla variedade de proteínas.
ATP
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Ver artigo principal: Trifosfato de adenosina- ATP4− + H2O ⟶ ADP3− + HPO42− + H+
Trifosfato de adenosina, ou ATP, atua como uma "moeda" de energia livre em todos os organismos vivos. Em uma reação de desfosforilação espontânea, 30,5 kJ/mol são liberados, os quais são aproveitados para conduzir as reações celulares. Em geral, as reações não espontâneas acopladas à desfosforilação do ATP são espontâneas, devido à variação negativa da energia livre da reação acoplada. Isso é importante na condução da fosforilação oxidativa. O ATP é desfosforilado em ADP e fosfato inorgânico.[11]
No nível celular, a desfosforilação de ATPases determina o fluxo de íons para dentro e para fora da célula. Os inibidores da bomba de prótons são uma classe de medicamentos que atuam diretamente nas ATPases do trato gastrointestinal.
Desfosforilação em outras reações
editarOutras moléculas além do ATP sofrem desfosforilação como parte de outros sistemas biológicos. Diferentes compostos produzem diferentes mudanças de energia livre como resultado da desfosforilação.[12]
| Molécula | Mudança na Energia Livre |
|---|---|
| Fosfato de acetila | 47.3 kJ/mol |
| Glucose-6-fosfato | 13.8 kJ/mol |
| Fosfoenolpiruvato (PEP) | -61.9 kJ/mol |
| Fosfocreatina | 43.1 kJ/mol |
A psilocibina também depende da desfosforilação para ser metabolizada em psilocina e posteriormente eliminada. Nenhuma informação sobre o efeito da psilocibina na mudança na energia livre está atualmente disponível.
Importância da desfosforilação no fotossistema II
editarO primeiro complexo proteico das reações dependentes de luz do componente da fotossíntese é referido como fotossistema II. O complexo utiliza uma enzima para capturar fótons de luz, proporcionando o maior processo de fotossíntese com todos os elétrons necessários para produzir ATP. O fotossistema II é particularmente sensível à temperatura,[13] e desfosforilação tem sido implicado como um driver de plasticidade em responder a temperatura variada. A desfosforilação acelerada de proteínas em membranas fotossintéticas de tilacóides ocorre em temperaturas elevadas, impactando diretamente a desfosforilação de proteínas-chave dentro do complexo fotossistema II.[14]
Papel da desfosforilação em doença
editarPatologia
editarA desfosforilação excessiva das ATPases de membrana e bombas de prótons no trato gastrointestinal leva a taxas mais altas de secreção de ácidos pépticos cáusticos. Estes resultam em azia e esofagite. Em combinação com infecção por Helicobacter pylori, úlcera péptica é causada pelo pH elevado que a desfosforilação provoca.[15]
Referências
- ↑ Ardito, Fatima (agosto 2017). «The crucial role of protein phosphorylation in cell signaling and its use as targeted therapy (Review)». Int J Mol Med. 40 (2): 271–280. PMC 5500920
. PMID 28656226. doi:10.3892/ijmm.2017.3036
- ↑ Hertog, Jeroen den (novembro 2003). «Regulation of protein phosphatases in disease and behaviour». EMBO Rep. 4 (11): 1027–1032. PMC 1326379 . PMID 14578923. doi:10.1038/sj.embor.7400009
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- ↑ Khandelwal, RL; Vandenheede, JR; Krebs, EG (25 de agosto de 1976). «Purification, properties, and substrate specificities of phosphoprotein phosphatase(s) from rabbit liver.». The Journal of Biological Chemistry. 251 (16): 4850–8. PMID 8449. doi:10.1016/S0021-9258(17)33194-0
- ↑ Krebs, EG; Beavo, JA (1979). «Phosphorylation-dephosphorylation of enzymes». Annu. Rev. Biochem. 48: 923–59. PMID 38740. doi:10.1146/annurev.bi.48.070179.004423
- ↑ Raju, TN (junho 2000). «The Nobel chronicles. 1992: Edmond H Fischer (b 1920) and Edwin G Krebs (b 1918)». Lancet. 355 (9219). 2004 páginas. PMID 10859071. doi:10.1016/S0140-6736(05)72951-2
- ↑ PDB 1d5r;Lee, JO; Yang, H; Georgescu, MM; Di Cristofano, A; Maehama, T; Shi, Y; Dixon, JE; Pandolfi, P; Pavletich, NP (outubro 1999). «Crystal structure of the PTEN tumor suppressor: implications for its phosphoinositide phosphatase activity and membrane association». Cell. 99 (3): 323–34. PMID 10555148. doi:10.1016/S0092-8674(00)81663-3
- ↑ Beltrao, P; Trinidad, JC; Fiedler, D; et al. (junho 2009). «Evolution of phosphoregulation: comparison of phosphorylation patterns across yeast species». PLOS Biol. 7 (6): e1000134. PMC 2691599 . PMID 19547744. doi:10.1371/journal.pbio.1000134
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- ↑ Casiday, Rachel. «Oxidation-Reduction Reactions Experiment». Energy for the Body: Oxidative Phosphorylation. Department of Chemistry, Washington University. Consultado em 24 de abril de 2013
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- ↑ Robinson, M (Jun 2005). «Proton pump inhibitors: update on their role in acid-related gastrointestinal diseases.». International Journal of Clinical Practice. 59 (6): 709–15. PMID 15924600. doi:10.1111/j.1368-5031.2005.00517.x
